Novo antibiótico peptídico interrompe bactérias ligando-se onde nenhum medicamento o fez antes

Novo antibiótico peptídico interrompe bactérias ligando-se onde nenhum medicamento o fez antes

A lariocidina atinge bactérias resistentes aos medicamentos onde outras falham – sequestrando o ribossomo para um novo local, contornando as defesas e abrindo a porta para uma nova geração de antibióticos.

Lariocidina, um peptídeo em forma de laço com propriedades antibióticas promissoras. (Gráficos: Dmitrii Travin e Yury Polikanov). Investigação: Um antibiótico peptídico de laço largo que tem como alvo o ribossomo bacteriano

Pesquisadores da Universidade McMaster, em colaboração com pesquisadores da Universidade de Illinois em Chicago, descobriram um poderoso candidato a antibiótico que pode matar uma ampla gama de bactérias, incluindo aquelas resistentes aos antibióticos existentes. Eles publicaram os resultados na revistaNatureza.

fundo

A resistência aos antibióticos ocorre quando as bactérias evoluem e desenvolvem resistência aos antibióticos existentes. É uma grande crise de saúde pública em todo o mundo que torna o tratamento de infecções bacterianas um desafio. Mais de 4,5 milhões de mortes ocorreram devido à resistência aos antibióticos em 2019.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) identificou as bactérias gram-negativas como uma ameaça crítica devido à sua capacidade de desenvolver e espalhar resistência aos antibióticos, tornando uma prioridade máxima a descoberta de novos medicamentos antibacterianos.

Vários antibióticos à base de peptídeos produzidos por micróbios demonstraram alta eficácia no tratamento de infecções bacterianas. A maioria desses antibióticos é produzida fora do ribossomo, a estrutura celular responsável pela síntese de proteínas, por sintetases peptídicas especializadas codificadas nos genomas de micróbios produtores de antibióticos.

Peptídeos sintetizados ribossomalmente e modificados pós-tradução estão rapidamente ganhando popularidade como uma nova classe de antibióticos. As modificações pós-traducionais definem a forma tridimensional desses peptídeos, facilitam suas interações com proteínas alvo e os protegem da degradação pelas peptidases celulares.

Os peptídeos Lasso são moléculas biologicamente ativas com uma dobra nodal distinta e estruturalmente restrita que pertencem à classe dos peptídeos sintetizados por ribossomos e modificados pós-tradução. Os peptídeos Lasso atuam em múltiplos alvos bacterianos; No entanto, nenhum deles foi identificado como tendo como alvo o ribossomo bacteriano.

NestaNaturezaO artigo, o professor Gerry Wright, da Universidade McMaster, e sua equipe relataram a identificação de um novo peptídeo laço chamado lariocidina, que funciona como um antibiótico de amplo espectro, visando o ribossomo bacteriano em um local único.

É importante ressaltar que a lariocidina não apenas inibe a síntese protéica ao interferir na translocação, mas também induz erros de tradução (codificação incorreta), proporcionando um mecanismo de ação duplo.

Os investigadores observam que a lariocidina cumpre três critérios importantes para um antibiótico de próxima geração: uma nova estrutura, um novo local de ligação e um mecanismo de ação distinto.

Antibióticos em forma de laço envolvidos na resistência aos medicamentos para evasão da UICJogar

O estudo

Os pesquisadores criaram uma coleção de cepas bacterianas ambientais cultivando-as em laboratório por cerca de um ano. Essa cultura de longo prazo permitiu o crescimento das bactérias de crescimento mais lento que, de outra forma, passariam despercebidas.

Eles produziram extratos metanólicos de colônias bacterianas individuais e os testaram contra uma bactéria multirresistente. Isso levou à identificação de um novo peptídeo laço, a lariocidina, produzido por um tipo de bactéria do solo chamadaPaenibacillus.

Ao conduzir uma série de experimentos bioquímicos e estruturais, eles descobriram que a lariocidina pode matar uma ampla gama de bactérias, incluindo cepas multirresistentes, ao inibir a síntese de proteínas ribossômicas.

Eles também descobriram que a lariocidina se liga a um local único na pequena subunidade ribossômica da bactéria que é significativamente diferente dos locais de ação dos antibióticos existentes que têm como alvo a pequena subunidade ribossômica. Este local de ligação único permitiu que a lariocidina contornasse os mecanismos de defesa que as bactérias desenvolveram para resistir a outras drogas.

Este modo de ligação ribossômica depende principalmente de interações com a estrutura do RNA, e não com as nucleobases, tornando-o menos suscetível à resistência causada por mutações no sítio de ligação.

Em cepas bacterianas adaptadas em laboratório com um único operon de RNA ribossômico, os pesquisadores identificaram mutações espontâneas raras no rRNA 16S que reduziram a suscetibilidade à laricina.

A equipa destacou que o desenvolvimento de antibióticos que actuam em locais ribossómicos anteriormente não utilizados oferece uma forma de contornar mecanismos de resistência comuns.

Conforme observado pelos pesquisadores, a estrutura única da lariocidina permitiu-lhe superar os desafios que outros antibióticos normalmente enfrentam no combate ao ribossomo bacteriano. Mecanisticamente, os antibióticos entram primeiro na célula bacteriana através de transportadores para inibir a síntese de proteínas, particularmente o ribossomo. Contudo, as bactérias podem modificar ou remover estes transportadores para bloquear a entrada de antibióticos.

Em contraste, a forte carga positiva da lariocidina permitiu que a célula bacteriana entrasse diretamente através da membrana sem a necessidade de transportadores. Esta característica específica fez da lariocidina um antibiótico de amplo espectro.

Como a lariocidina ignora a necessidade de transportadores específicos, pode entrar numa vasta gama de espécies bacterianas, reduzindo a probabilidade de desenvolvimento de resistência através de mecanismos de transporte.

Usando um modelo de mouse deAcinetobacter baumanniiNa infecção, os pesquisadores mostraram que a lariocidina pode reduzir significativamente a carga bacteriana em vários órgãos. Eles descobriram ainda que o peptídeo tem baixa propensão para gerar resistência espontânea e não tem efeitos citotóxicos nas células humanas.

A atividade antimicrobiana foi ainda mais forte em meios com nutrientes limitados que imitam ambientes hospedeiros, indicando melhor potencial clínico em comparação com testes de suscetibilidade padrão em meios ricos.

Esta potência aumentada foi associada em parte à presença de bicarbonato, que aumenta o potencial da membrana bacteriana e promove a absorção da lariozidina carregada positivamente.

Todas essas características fizeram da lariocidina um candidato promissor para desenvolvimento adicional em um antibiótico clínico para o tratamento de infecções bacterianas multirresistentes graves.

O estudo também identificou uma isoforma lariocidina B estruturalmente relacionada (Lar-B), que contém uma ligação isopeptídica adicional formando uma estrutura de laço duplo. Isto pode melhorar a estabilidade da molécula e marca Lar-B como o fundador de uma nova classe proposta (Classe V) de peptídeos laço.

Ao conduzir análises bioinformáticas dos genomas bacterianos disponíveis, os pesquisadores sugeriram que pode haver outros peptídeos lasso direcionados ao ribossomo que ainda não foram descobertos na natureza.

Eles identificaram dezenas de agrupamentos de genes biossintéticos semelhantes à lariocidina (BGCs) em vários filos bacterianos, incluindo Actinomycetota, Bacilliota e Proteobacteria, indicando uma ampla distribuição evolutiva desta estrutura antibiótica.

Os pesquisadores descrevem a lariocidina como o primeiro membro de uma família anteriormente não reconhecida de peptídeos lasso direcionados ao ribossomo, com potencial para a descoberta de análogos ainda mais potentes.

Os pesquisadores estão agora trabalhando para desenvolver estratégias para modificar o peptídeo Lasso e produzi-lo em grandes quantidades para desenvolvimento clínico.

Fontes: