Noul antibiotic peptidic oprește bacteriile prin legarea acolo unde niciun medicament nu a mai avut înainte

Noul antibiotic peptidic oprește bacteriile prin legarea acolo unde niciun medicament nu a mai avut înainte

Lariocidina lovește bacteriile rezistente la medicamente acolo unde altele eșuează - prin deturnarea ribozomului într-o nouă locație, ocolind apărarea și deschizând ușa către o nouă generație de antibiotice.

Lariocidin, o peptidă în formă de laso cu proprietăți antibiotice promițătoare. (Grafică: Dmitrii Travin și Iuri Polikanov). Investigație: Un antibiotic peptidic lasso larg care vizează ribozomul bacterian

Cercetătorii de la Universitatea McMaster, în colaborare cu cercetătorii de la Universitatea Illinois din Chicago, au descoperit un antibiotic candidat puternic care poate ucide o gamă largă de bacterii, inclusiv pe cele rezistente la antibioticele existente. Ei au publicat rezultatele în jurnalNatură.

fundal

Rezistența la antibiotice apare atunci când bacteriile evoluează și dezvoltă rezistență la antibioticele existente. Este o criză majoră de sănătate publică la nivel mondial, care face ca tratamentul infecțiilor bacteriene să fie dificil. Peste 4,5 milioane de decese au avut loc din cauza rezistenței la antibiotice în 2019.

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a identificat bacteriile gram-negative ca fiind o amenințare critică din cauza capacității lor de a dezvolta și răspândi rezistența la antibiotice, făcând o prioritate de top descoperirea de noi medicamente antibacteriene.

Diverse antibiotice pe bază de peptide produse de microbi au demonstrat o eficiență ridicată în tratarea infecțiilor bacteriene. Majoritatea acestor antibiotice sunt produse în afara ribozomului, structura celulară responsabilă de sinteza proteinelor, de sintetaze peptidice specializate codificate în genomul microbilor care produc antibiotice.

Peptidele sintetizate ribozomal și modificate posttranslațional câștigă rapid popularitate ca o nouă clasă de antibiotice. Modificările post-translaționale stabilesc forma tridimensională a acestor peptide, facilitează interacțiunile lor cu proteinele țintă și le protejează de degradarea de către peptidazele celulare.

Peptidele lasso sunt molecule active biologic cu o pliu nodal distinct, restrâns structural, care aparțin clasei de peptide sintetizate cu ribozomi și modificate post-translațional. Peptidele lasso acționează asupra țintelor bacteriene multiple; Cu toate acestea, niciunul dintre ei nu a fost identificat ca țintind ribozomul bacterian.

In aceastaNaturăArticolul, profesorul Gerry Wright de la Universitatea McMaster și echipa sa au raportat identificarea unei noi peptide lasso numită lariocidină, care funcționează ca un antibiotic cu spectru larg, țintind ribozomul bacterian într-o locație unică.

Important este că lariocidina nu numai că inhibă sinteza proteinelor prin interferarea cu translocarea, dar induce și erori de traducere (codare greșită), dând un mecanism dublu de acțiune.

Cercetătorii observă că lariocidina îndeplinește trei criterii importante pentru un antibiotic de generație următoare: o structură nouă, un nou loc de legare și un mecanism distinct de acțiune.

Antibiotice în formă de laso implicate în rezistența la medicamentele de evaziune UICJuca

Studiul

Cercetătorii au creat o colecție de tulpini bacteriene din mediu cultivându-le în laborator timp de aproximativ un an. O astfel de cultură pe termen lung a permis creșterea bacteriilor cu cea mai lentă creștere, care altfel ar fi trecute cu vederea.

Ei au produs extracte metanolice din colonii bacteriene individuale și le-au testat împotriva unei bacterii multirezistente. Acest lucru a condus la identificarea unei noi peptide lasso, lariocidina, produsă de un tip de bacterie din sol numităPaenibacillus.

Prin efectuarea unei serii de experimente biochimice și structurale, ei au descoperit că lariocidina poate ucide o gamă largă de bacterii, inclusiv tulpini rezistente la mai multe medicamente, prin inhibarea sintezei proteinelor ribozomale.

De asemenea, au descoperit că lariocidina se leagă de un loc unic în subunitatea ribozomală mică a bacteriilor, care este semnificativ diferit de locurile de acțiune ale antibioticelor existente care vizează subunitatea ribozomală mică. Acest site unic de legare a permis lariocidinei să ocolească mecanismele de apărare pe care bacteriile le-au dezvoltat pentru a rezista altor medicamente.

Acest mod de legare ribozomal se bazează în primul rând pe interacțiunile cu coloana vertebrală a ARN mai degrabă decât pe bazele nucleotice, făcându-l mai puțin susceptibil la rezistența cauzată de mutațiile la locul de legare.

În tulpinile bacteriene adaptate în laborator cu un singur operon ARN ribozomal, cercetătorii au identificat mutații spontane rare în ARNr-ul 16S care au redus susceptibilitatea laricinei.

Echipa a subliniat că dezvoltarea antibioticelor care acționează la locurile ribozomale neutilizate anterior oferă o modalitate de a evita mecanismele comune de rezistență.

După cum au observat cercetătorii, structura unică a lariocidinei ia permis să depășească provocările cu care se confruntă în mod obișnuit alte antibiotice în țintirea ribozomului bacterian. Din punct de vedere mecanic, antibioticele intră mai întâi în celula bacteriană prin transportori pentru a inhiba sinteza proteinelor, în special a ribozomului. Cu toate acestea, bacteriile pot modifica sau elimina acești transportatori pentru a bloca intrarea antibioticelor.

În schimb, sarcina puternică pozitivă a lariocidinei a permis celulei bacteriene să intre direct prin membrană fără a fi nevoie de transportatori. Această caracteristică specifică a făcut din lariocidină un antibiotic cu spectru larg.

Deoarece lariocidina ocolește nevoia de transportatori specifici, poate pătrunde într-o gamă largă de specii bacteriene, reducând probabilitatea dezvoltării rezistenței prin mecanismele transportoare.

Folosind un model de mouse de laAcinetobacter baumanniiÎn infecție, cercetătorii au arătat că lariocidina poate reduce semnificativ încărcăturile bacteriene din diferite organe. Ei au mai descoperit că peptida are o tendință scăzută de a genera rezistență spontană și nu are efecte citotoxice asupra celulelor umane.

Activitatea antimicrobiană a fost și mai puternică în mediile limitate de nutrienți care imită mediile gazdă, indicând un potențial clinic îmbunătățit în comparație cu testarea standard de sensibilitate în medii bogate.

Această potență sporită a fost asociată parțial cu prezența bicarbonatului, care crește potențialul membranei bacteriene și promovează absorbția lariozidinei încărcate pozitiv.

Toate aceste caracteristici au făcut din lariocidină un candidat promițător pentru dezvoltarea ulterioară într-un antibiotic clinic pentru tratamentul infecțiilor bacteriene multirezistente grave.

Studiul a identificat, de asemenea, o izoformă lariocidină B înrudită structural (Lar-B), care conține o legătură izopeptidică suplimentară care formează o structură dublă lariat. Acest lucru poate îmbunătăți stabilitatea moleculei și marchează Lar-B drept fondatorul unei noi clase propuse (Clasa V) de peptide lasso.

Prin efectuarea de analize bioinformatice a genomilor bacterieni disponibili, cercetătorii au sugerat că ar putea exista și alte peptide lasso care vizează ribozomi care nu au fost încă descoperite în natură.

Ei au identificat zeci de grupuri de gene biosintetice asemănătoare lariocidinei (BGC) în mai multe phyla bacteriene, inclusiv Actinomycetota, Baciliota și Proteobacteria, indicând o distribuție evolutivă largă a acestei schele antibiotice.

Cercetătorii descriu lariocidina ca fiind primul membru al unei familii nerecunoscute anterior de peptide lasso care vizează ribozomi, cu potențialul ca analogi și mai puternici să fie descoperiți.

Cercetătorii lucrează acum pentru a dezvolta strategii de modificare a peptidei Lasso și de a o produce în cantități mari pentru dezvoltarea clinică.

Surse: