新型肽抗生素通过与以前没有药物结合的地方来阻止细菌

新型肽抗生素通过与以前没有药物结合的地方来阻止细菌

落叶松杀素可以击中其他药物无法做到的耐药细菌——将核糖体劫持到新位置，绕过防御，为新一代抗生素打开大门。

Lariocidin，一种具有良好抗生素特性的套索状肽。 （图：德米特里·特拉文和尤里·波利卡诺夫）。研究：一种针对细菌核糖体的广泛套索肽抗生素

麦克马斯特大学的研究人员与伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员合作，发现了一种强大的候选抗生素，可以杀死多种细菌，包括那些对现有抗生素产生耐药性的细菌。他们在期刊上发表了结果自然。

背景

当细菌进化并对现有抗生素产生耐药性时，就会出现抗生素耐药性。这是世界范围内的一场重大公共卫生危机，使得细菌感染的治疗充满挑战。 2019 年，超过 450 万人因抗生素耐药性死亡。

世界卫生组织 (WHO) 已将革兰氏阴性菌确定为严重威胁，因为它们能够产生和传播抗生素耐药性，这使得发现新的抗菌药物成为当务之急。

微生物产生的各种肽类抗生素在治疗细菌感染方面显示出高效能。大多数抗生素是在核糖体（负责蛋白质合成的细胞结构）之外由产生抗生素的微生物基因组中编码的特殊肽合成酶产生的。

核糖体合成和翻译后修饰的肽作为一类新型抗生素迅速受到欢迎。翻译后修饰设定了这些肽的三维形状，促进它们与靶蛋白的相互作用，并保护它们免受细胞肽酶的降解。

套索肽是具有独特的、结构受限的节点折叠的生物活性分子，属于核糖体合成和翻译后修饰的肽类。套索肽作用于多种细菌靶标；然而，它们都没有被确定为针对细菌核糖体。

在这个自然麦克马斯特大学的 Gerry Wright 教授和他的团队在这篇文章中报告了一种称为落叶松素的新套索肽的鉴定，这种肽通过靶向细菌核糖体的独特位置而发挥广谱抗生素的作用。

重要的是，落叶松杀素不仅通过干扰易位来抑制蛋白质合成，而且还会诱导翻译错误（错误编码），从而产生双重作用机制。

研究人员指出，落叶松杀素满足下一代抗生素的三个重要标准：新颖的结构、新的结合位点和独特的作用机制。

套索状抗生素参与 UIC 逃避耐药性玩

研究

研究人员通过在实验室培养大约一年来创建了一系列环境细菌菌株。这种长期培养使得生长最慢的细菌得以生长，否则这些细菌可能会被忽视。

他们生产了单个细菌菌落的甲醇提取物，并针对多重耐药细菌进行了测试。这导致了一种新的套索肽——落叶松杀素——的鉴定，它是由一种叫做“落叶松”的土壤细菌产生的。类芽孢杆菌属。

通过进行一系列生化和结构实验，他们发现落叶松杀素可以通过抑制核糖体蛋白质合成来杀死多种细菌，包括多重耐药菌株。

他们还发现，落叶松杀素与细菌小核糖体亚基中的一个独特位点结合，该位点与针对小核糖体亚基的现有抗生素的作用位点显着不同。这种独特的结合位点使落叶松杀素能够绕过细菌进化来抵抗其他药物的防御机制。

这种核糖体结合模式主要依赖于与 RNA 主链而不是核碱基的相互作用，使其不易受到结合位点突变引起的耐药性的影响。

在具有单一核糖体 RNA 操纵子的实验室适应细菌菌株中，研究人员发现了 16S rRNA 中罕见的自发突变，该突变降低了落叶松素的敏感性。

研究小组强调，开发作用于以前未使用的核糖体位点的抗生素提供了一种规避常见耐药机制的方法。

研究人员观察到，落叶松杀素的独特结构使其能够克服其他抗生素在靶向细菌核糖体时通常面临的挑战。从机制上讲，抗生素首先通过转运蛋白进入细菌细胞，抑制蛋白质合成，特别是核糖体。然而，细菌可以修改或去除这些转运蛋白以阻止抗生素的进入。

相比之下，落叶松杀素的强正电荷允许细菌细胞直接穿过膜进入，而不需要转运蛋白。这一特性使落叶松杀素成为广谱抗生素。

由于落叶松杀素绕过了对特定转运蛋白的需求，因此它可以进入多种细菌物种，从而降低通过转运蛋白机制产生耐药性的可能性。

使用来自的鼠标模型鲍曼不动杆菌在感染中，研究人员表明，落叶松杀素可以显着减少各个器官中的细菌负荷。他们进一步发现，该肽产生自发耐药性的倾向较低，并且对人体细胞没有细胞毒性作用。

在模拟宿主环境的营养有限的培养基中，抗菌活性甚至更强，这表明与丰富培养基中的标准药敏测试相比，临床潜力有所提高。

这种增强的效力部分与碳酸氢盐的存在有关，碳酸氢盐增加了细菌膜电位并促进带正电荷的拉里奥西定的吸收。

所有这些特征使得落叶松杀素成为进一步开发为治疗严重多重耐药细菌感染的临床抗生素的有希望的候选者。

该研究还鉴定了一种结构相关的落叶松素 B (Lar-B) 异构体，它含有一个额外的异肽键，形成双套索结构。这可能会提高分子的稳定性，并标志着 Lar-B 成为拟议的新一类（V 类）套索肽的创始人。

通过对现有细菌基因组进行生物信息学分析，研究人员提出，自然界中可能还存在其他尚未发现的核糖体靶向套索肽。

他们在多个细菌门（包括放线菌门、杆菌门和变形菌门）中发现了数十个类似落叶松素的生物合成基因簇（BGC），表明这种抗生素支架具有广泛的进化分布。

研究人员将落叶松杀素描述为先前未被识别的核糖体靶向套索肽家族的第一个成员，并且有可能发现更有效的类似物。

研究人员目前正致力于制定修改 Lasso 肽并大量生产用于临床开发的策略。

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