Peptidnanostrukturen blockieren Amyloidaufbau und stärken das Überleben der Neuronen in Labortests

Wissenschaftler enthüllen eine neuartige supramolekulare Therapie, die menschliche Neuronen vor Amyloid-induzierten Schäden schützt und neue Hoffnung für die Behandlung von Alzheimer und verwandten neurodegenerativen Erkrankungen bietet.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie in der Zeitschrift der American Chemical Society Untersucht die Rolle von biokompatiblen Peptidamphiphilen bei der Verhinderung der Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen, die mit der Neurodegeneration verbunden sind.

Wichtige pathologische Merkmale von neurodegenerativen Erkrankungen

Neurodegenerative Erkrankungen (NDs) sind durch den Tod von Neuronen gekennzeichnet, was zu schweren motorischen und kognitiven Beeinträchtigungen führt. Die Prävalenz von NDs, einschließlich Parkinson -Krankheit (PD), Alzheimer -Krankheit (AD) und Demenz, steigt weltweit weiter und erhöht dadurch die Belastung für globale Gesundheitssysteme.

Die Proteinaggregation wie Amyloid Beta (Aβ) und Tau ist für AD charakteristisch, während die Alpha-Synuclein-Aggregation in PD auftritt. Die Proteinaggregation führt zur Bildung von Amyloidprotofilamenten, die sich in Amyloidfibrillen zusammenschließen, die sich an verschiedenen Stellen innerhalb der Zelle abschließen.

Aktuelle Behandlungsstrategien für NDs umfassen die Hemmung der Proteinaggregatbildung, die Beseitigung fehlgefalteter Proteine ​​und die Modifizierung von zellulären Reaktionen, um gleichzeitige Schäden wie oxidativen Stress zu behandeln.

Innovative Ansätze zur Behandlung von NDs

Frühere Studien haben über die therapeutischen Vorteile der supramolekularen Selbstorganisation von Materialien, insbesondere von Nanomaterialien, durch nichtkovalente Wechselwirkungen berichtet. Supramolekulare Materialien auf Peptidbasis sind auch mit mehreren vorteilhaften Eigenschaften für biomedizinische Anwendungen verbunden, einschließlich überlegener Biokompatibilität, Bioverfügbarkeit und Modularität im Vergleich zu herkömmlichen Peptiden und Proteinen.

Struktur -Einheiten wie Aminosäuresequenz oder die Montageumgebung von Peptidamphiphilen (PAS) können modifiziert werden, um die Stärke ihrer Wasserstoffbrückenbindungen und verschiedene morphologische Merkmale zu verändern. Zuvor berichteten die Forscher über die Copolymerisationskapazität von PA-Nanofasern mit verschiedenen löslichen Peptidsequenzen, um eine metastabile supramolekulare Montage zu bilden, die die Abgabe therapeutischer Peptide zur Rettung von Aβ-bezogenen Neurotoxizität verbessern könnte.

Trehalose, ein nicht reduzierendes, ungeladenes Disaccharid, wurde kürzlich als Protein -Chaperon untersucht, das Proteine ​​vor Fehlfalten, Denaturierung und Aggregation schützen kann. Trehalose aktiviert auch Autophagie und reduziert die Akkumulation von Proteinaggregaten, wodurch die Neurotoxizität verbessert wird.

Über die Studie

Die aktuelle Studie untersucht die potenziellen neuroprotektiven Wirkungen von Trehalose-PA (TPA) bei der Rettung von Amyloid-verwandten Neurodegeneration. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die Funktionalisierung mit Trehalose TPAs ​​ermöglichen würde, Amyloidaggregation zu hemmen und die durch Amyloid-verwandten Neurotoxizität betroffenen Phänotypen von Neuronen zu stabilisieren.

Verschiedene Rechenmethoden wurden verwendet, um Wechselwirkungen zwischen nicht funktionalisierten PAs und Amyloid-Beta-1-42-Peptid (Aβ42) zu untersuchen, um ihre Fähigkeit zur Verhinderung der Amyloidaggregation aufzuklären. Das therapeutische Potenzial von TPAs ​​wurde weiter bewertet in vitro Unter Verwendung von Neuronen, die von menschlich induzierten pluripotenten Stammzellen (IPSCs) abgeleitet wurden, um ihre Wirksamkeit beim Schutz von Zellen vor Aβ42-induzierten Neurotoxizität zu bestimmen.

Therapeutische Aktivität von PAs gegen neurodegenerative Erkrankungen

Palmitoyl-vvaaee (E2) wurde aufgrund seiner überlegenen Biokompatibilität und Fähigkeit, bioaktive Motive mit optimierter Dichte für die neuronale Anwendung vorzulegen, als das untalisierte Rückgrat PA ausgewählt. TPAs wurden durch Konjugieren und anschließende Funktionalisierung eines Lysinrests am C-Terminus von E2 synthetisiert.

Synchrotron-Röntgenstreuung (SAXS) mit kleinem Winkel wurde zur Analyse von E2- und TPA-Baugruppen unter geglühten und nicht geeasteten Bedingungen verwendet. E2 bildete unter beiden Bedingungen filamentöse Nanostrukturen, während nicht getestete TPA Nanofasern bildete und TEMEAL TPA kleine mizellare Aggregate bildete. Die Breite von TPA -Nanofasern war kleiner als die von E2 -Nanofasern.

Kreisendichroismus (CD) -Spektroskopie, Lösungssynchrotron-Weitwinkel-Röntgenstreuung (WAXS) und Fourier-Transform-Infrarotspektroskopie (FT-IR) -Analysen zeigten einen höheren Grad an Decoktonierung der Glutaminsäurereste in TPA-Ansammlungen. Kryogene Transmissionselektronenmikroskopie (Kryo-TEM) und negatives Färbungs-TEM bestätigten die spektroskopischen Ergebnisse, was darauf hinweist, dass beide E2 mit oder ohne Tempern verdrehte Nanofasern bildeten.

VT -Experimente (variable Temperatur) zeigten, dass der Schmelzpunkt der E2 -Ansammlungen über 80 ° C lag. Eine weitere Erwärmung auf 90 ° C führte dazu, dass die β-Faltblatt-Signatur von E2 verschwand.

Die TPA-Baugruppe war bei 50 ° C stabil, wobei ihre β-Faltblatt-Signatur bei 65 ° C schrumpfte, was darauf hindeutet, dass TPA-filamentöse Anordnungen bei niedrigen Temperaturen metastabile kinetische supramolekulare Strukturen sind. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass TPA-supramolekulare Ansammlungen die Aggregation von Aβ42- und TPA-Aβ42-Wechselwirkungen veränderten, was die Morphologie der Nanostruktur veränderte.

Humane Motoneuronen (MNS) blieben nach der Behandlung mit 30 μm oder weniger TPA lebensfähig. Der monomere Aβ42 wurde 16 Stunden lang bei 37 ° C inkubiert, um die Aβ42 -Toxizität zu induzieren, wobei vier experimentelle TPA -Anordnungen den Zelltod reduzierten, was auf unterschiedliche Rettungsniveaus hinweist. Bemerkenswerterweise erreichte nicht getanierte TPA die effektivste Rettung durch Reduzierung der Aβ42 -Neurotoxizität.

Supramolekulare Nanostrukturen sind ein interessantes Ziel für therapeutische Strategien bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer -Krankheit und amyotropher Lateralsklerose. “

Quellen: