Пептидните наноструктури блокират натрупването на амилоид и подобряват оцеляването на невроните при лабораторни тестове

Пептидните наноструктури блокират натрупването на амилоид и подобряват оцеляването на невроните при лабораторни тестове

Учените разкриват нова супрамолекулна терапия, която предпазва човешките неврони от увреждане, причинено от амилоид, и предлага нова надежда за лечението на болестта на Алцхаймер и свързаните с нея невродегенеративни заболявания.

Наскоро публикувано проучване вВестник на Американското химическо дружествоИзследва ролята на биосъвместимите пептидни амфифили за предотвратяване на неправилното нагъване и агрегацията на протеини, свързани с невродегенерация.

Важни патологични характеристики на невродегенеративните заболявания

Невродегенеративните заболявания (ND) се характеризират със смърт на неврони, което води до тежки двигателни и когнитивни увреждания. Разпространението на NDs, включително болестта на Паркинсон (PD), болестта на Alzheimer (AD) и деменцията, продължава да нараства в световен мащаб, като по този начин увеличава тежестта върху глобалните здравни системи.

Протеинова агрегация като амилоид бета (Aβ) и тау е характерна за AD, докато алфа-синуклеинова агрегация възниква при PD. Агрегацията на протеини води до образуването на амилоидни протофиламенти, които се комбинират в амилоидни фибрили, които завършват на различни места в клетката.

Настоящите стратегии за лечение на NDs включват инхибиране на образуването на протеинови агрегати, елиминиране на неправилно нагънати протеини и модифициране на клетъчните реакции за лечение на едновременно увреждане като оксидативен стрес.

Иновативни подходи за лечение на НД

Предишни проучвания съобщават за терапевтичните ползи от супрамолекулното самосглобяване на материали, особено на наноматериали, чрез нековалентни взаимодействия. Базираните на пептиди супрамолекулни материали също са свързани с няколко благоприятни свойства за биомедицински приложения, включително превъзходна биосъвместимост, бионаличност и модулност в сравнение с традиционните пептиди и протеини.

Структурни единици като аминокиселинна последователност или среда за сглобяване на пептидни амфифили (PAS) могат да бъдат модифицирани, за да променят силата на техните водородни връзки и различни морфологични характеристики. Преди това изследователите докладваха за кополимеризационния капацитет на PA нановлакна с различни разтворими пептидни последователности за образуване на метастабилна супрамолекулна група, която може да подобри доставянето на терапевтични пептиди за спасяване на невротоксичността, свързана с Ар.

Трехалозата, нередуциращ, незареден дизахарид, наскоро беше изследвана като протеинов шаперон, който може да предпази протеините от неправилно нагъване, денатурация и агрегация. Трехалозата също така активира автофагията и намалява натрупването на протеинови агрегати, като по този начин подобрява невротоксичността.

Относно изследването

Настоящото проучване изследва потенциалните невропротективни ефекти на трехалоза-PA (TPA) при спасяване на невродегенерация, свързана с амилоид. Изследователите предположиха, че функционализирането с трехалоза ще позволи на TPAs ​​да инхибира амилоидната агрегация и да стабилизира фенотиповете на невроните, засегнати от свързаната с амилоида невротоксичност.

Бяха използвани различни изчислителни методи за изследване на взаимодействията между нефункционализирани PAs и амилоид бета-1-42 пептид (Aβ42), за да се изясни способността им да предотвратяват амилоидната агрегация. Терапевтичният потенциал на TPA беше допълнително оцененин витроИзползване на неврони, получени от човешки индуцирани плурипотентни стволови клетки (IPSCs) за определяне на тяхната ефективност в защитата на клетките от Aβ42-индуцирана невротоксичност.

Терапевтична активност на PA срещу невродегенеративни заболявания

Palmitoyl-vvaaee (E2) беше избран като нетализирана основна PA поради неговата превъзходна биосъвместимост и способност да представя биоактивни мотиви с оптимизирана плътност за невронно приложение. TPAs се синтезират чрез конюгиране и след това функционализиране на лизинов остатък в С-края на Е2.

Синхротронно рентгеново разсейване с малък ъгъл (SAXS) беше използвано за анализиране на E2 и TPA модули при условия на отгряване и неизпечени. E2 образува нишковидни наноструктури и при двете условия, докато нетестваният TPA образува нановлакна, а TEMEAL TPA образува малки мицеларни агрегати. Ширината на нановлакната TPA беше по-малка от тази на нановлакната E2.

Спектроскопията с кръгов дихроизъм (CD), широкоъгълното разсейване на рентгеновите лъчи с разтворен синхротрон (WAXS) и инфрачервената спектроскопия с преобразуване на Фурие (FT-IR) показват по-висока степен на декотониране на остатъците от глутаминова киселина в TPA модулите. Криогенна трансмисионна електронна микроскопия (крио-TEM) и отрицателно оцветяване TEM потвърдиха спектроскопските резултати, което показва, че и двата E2 образуват усукани нановлакна със или без отгряване.

Експериментите с VT (променлива температура) показват, че точката на топене на модулите E2 е над 80 °C. По-нататъшното нагряване до 90 ° C доведе до изчезването на β-листовия подпис на E2.

Сглобката TPA е стабилна при 50 °C, като неговият β-листов подпис се свива при 65 °C, което предполага, че TPA нишковидните сглобки са метастабилни кинетични супрамолекулни структури при ниски температури. Освен това беше установено, че супрамолекулните сглобки на TPA променят агрегацията на взаимодействията Aβ42 и TPA-Aβ42, което променя морфологията на наноструктурата.

Човешките моторни неврони (MNS) остават жизнеспособни след третиране с 30 μm или по-малко TPA. Мономерният Ар42 се инкубира при 37 ° С в продължение на 16 часа, за да се индуцира токсичност на Ар42, с четири експериментални TPA механизма, намаляващи клетъчната смърт, което показва различни нива на спасяване. Трябва да се отбележи, че нетретираният TPA постига най-ефективното спасяване чрез намаляване на невротоксичността на Aβ42.

Супрамолекулните наноструктури са интересна цел за терапевтични стратегии при невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер и амиотрофична латерална склероза. “

източници: