Las nanoestructuras peptídicas bloquean la acumulación de amiloide y mejoran la supervivencia neuronal en pruebas de laboratorio

Las nanoestructuras peptídicas bloquean la acumulación de amiloide y mejoran la supervivencia neuronal en pruebas de laboratorio

Los científicos revelan una nueva terapia supramolecular que protege las neuronas humanas del daño inducido por amiloide y ofrece nuevas esperanzas para el tratamiento del Alzheimer y enfermedades neurodegenerativas relacionadas.

Un estudio publicado recientemente en elRevista de la Sociedad Química EstadounidenseExamina el papel de los péptidos anfífilos biocompatibles en la prevención del plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas asociadas con la neurodegeneración.

Características patológicas importantes de las enfermedades neurodegenerativas.

Las enfermedades neurodegenerativas (EN) se caracterizan por la muerte de neuronas, lo que provoca graves deterioros motores y cognitivos. La prevalencia de enfermedades de Newcastle, incluidas la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia, continúa aumentando en todo el mundo, aumentando así la carga sobre los sistemas de salud globales.

La agregación de proteínas como la beta amiloide (Aβ) y la tau es característica de la EA, mientras que la agregación de alfa-sinucleína se produce en la EP. La agregación de proteínas conduce a la formación de protofilamentos de amiloide, que se combinan en fibrillas de amiloide que terminan en varios lugares dentro de la célula.

Las estrategias de tratamiento actuales para las ND incluyen inhibir la formación de agregados de proteínas, eliminar las proteínas mal plegadas y modificar las respuestas celulares para tratar daños concurrentes como el estrés oxidativo.

Enfoques innovadores para el tratamiento de las EN

Estudios anteriores han informado de los beneficios terapéuticos del autoensamblaje supramolecular de materiales, particularmente nanomateriales, a través de interacciones no covalentes. Los materiales supramoleculares basados ​​en péptidos también están asociados con varias propiedades ventajosas para aplicaciones biomédicas, incluida una biocompatibilidad, biodisponibilidad y modularidad superiores en comparación con los péptidos y proteínas tradicionales.

Las unidades estructurales, como la secuencia de aminoácidos o el entorno de ensamblaje de los péptidos anfífilos (PAS), se pueden modificar para cambiar la fuerza de sus enlaces de hidrógeno y diversas características morfológicas. Anteriormente, los investigadores informaron sobre la capacidad de copolimerización de las nanofibras de PA con varias secuencias peptídicas solubles para formar un ensamblaje supramolecular metaestable, que podría mejorar la administración de péptidos terapéuticos para rescatar la neurotoxicidad relacionada con Aβ.

La trehalosa, un disacárido no reductor y sin carga, se ha estudiado recientemente como una proteína chaperona que puede proteger a las proteínas del plegamiento incorrecto, la desnaturalización y la agregación. La trehalosa también activa la autofagia y reduce la acumulación de agregados de proteínas, mejorando así la neurotoxicidad.

Sobre el estudio

El estudio actual investiga los posibles efectos neuroprotectores de la trehalosa-PA (TPA) en el rescate de la neurodegeneración relacionada con el amiloide. Los investigadores plantearon la hipótesis de que la funcionalización con trehalosa permitiría a los TPA inhibir la agregación de amiloide y estabilizar los fenotipos de las neuronas afectadas por la neurotoxicidad relacionada con el amiloide.

Se utilizaron varios métodos computacionales para estudiar las interacciones entre los AP no funcionalizados y el péptido amiloide beta-1-42 (Aβ42) para dilucidar su capacidad para prevenir la agregación de amiloide. Se evaluó más a fondo el potencial terapéutico de los APTin vitroUso de neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas por humanos (IPSC) para determinar su eficacia en la protección de las células de la neurotoxicidad inducida por Aβ42.

Actividad terapéutica de los AP frente a enfermedades neurodegenerativas.

Se seleccionó palmitoil-vvaaee (E2) como PA principal no talizada debido a su biocompatibilidad superior y capacidad para presentar motivos bioactivos con densidad optimizada para aplicación neuronal. Los TPA se sintetizaron conjugando y luego funcionalizando un residuo de lisina en el extremo C de E2.

Se utilizó dispersión de rayos X de sincrotrón de ángulo pequeño (SAXS) para analizar conjuntos E2 y TPA en condiciones de recocido y sin agitar. E2 formó nanoestructuras filamentosas en ambas condiciones, mientras que el TPA no probado formó nanofibras y TEMEAL TPA formó pequeños agregados micelares. El ancho de las nanofibras de TPA era menor que el de las nanofibras de E2.

Los análisis de espectroscopia de dicroísmo circular (CD), dispersión de rayos X de gran ángulo de sincrotrón en solución (WAXS) y espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) mostraron un mayor grado de decotonación de los residuos de ácido glutámico en ensamblajes de TPA. La microscopía electrónica de transmisión criogénica (crio-TEM) y la TEM con tinción negativa confirmaron los resultados espectroscópicos, lo que indica que ambos E2 formaron nanofibras retorcidas con o sin recocido.

Los experimentos de VT (temperatura variable) mostraron que el punto de fusión de los conjuntos E2 estaba por encima de 80 °C. Un calentamiento adicional a 90 °C provocó que desapareciera la firma de la hoja β de E2.

El conjunto de TPA era estable a 50 °C, y su firma de hoja β se contraía a 65 °C, lo que sugiere que los conjuntos filamentosos de TPA son estructuras supramoleculares cinéticas metaestables a bajas temperaturas. Además, se descubrió que los conjuntos supramoleculares de TPA alteraban la agregación de las interacciones Aβ42 y TPA-Aβ42, lo que alteraba la morfología de la nanoestructura.

Las neuronas motoras humanas (MNS) permanecieron viables después del tratamiento con 30 μm o menos de TPA. El Aβ42 monomérico se incubó a 37 °C durante 16 h para inducir la toxicidad de Aβ42, con cuatro disposiciones experimentales de TPA que redujeron la muerte celular, lo que indica diferentes niveles de rescate. En particular, el TPA no tratado logró el rescate más eficaz al reducir la neurotoxicidad de Aβ42.

Las nanoestructuras supramoleculares son un objetivo interesante para estrategias terapéuticas en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica. “

Fuentes: