Peptiidide nanostruktuurid blokeerivad amüloidi kogunemist ja suurendavad neuronite ellujäämist laboritestides

Peptiidide nanostruktuurid blokeerivad amüloidi kogunemist ja suurendavad neuronite ellujäämist laboritestides

Teadlased tutvustavad uudset supramolekulaarset ravi, mis kaitseb inimese neuroneid amüloidist põhjustatud kahjustuste eest ja pakub uut lootust Alzheimeri tõve ja sellega seotud neurodegeneratiivsete haiguste raviks.

Hiljuti avaldatud uuringAmerican Chemical Society ajakiriUurib bioühilduvate peptiidamfifiilide rolli neurodegeneratsiooniga seotud valkude väära voltimise ja agregatsiooni ärahoidmisel.

Neurodegeneratiivsete haiguste olulised patoloogilised tunnused

Neurodegeneratiivseid haigusi (ND) iseloomustab neuronite surm, mis põhjustab tõsiseid motoorseid ja kognitiivseid häireid. ND-de, sealhulgas Parkinsoni tõve (PD), Alzheimeri tõve (AD) ja dementsuse levimus kasvab kogu maailmas jätkuvalt, suurendades seeläbi ülemaailmsete tervishoiusüsteemide koormust.

AD-le on iseloomulik valkude agregatsioon, nagu amüloid-beeta (Aβ) ja tau, samas kui PD-s esineb alfa-sünukleiini agregatsioon. Valkude agregatsioon viib amüloidsete protofilamentide moodustumiseni, mis ühinevad amüloidfibrillidega, mis lõpevad raku erinevates kohtades.

Praegused ND-de ravistrateegiad hõlmavad valguagregaatide moodustumise pärssimist, valesti volditud valkude kõrvaldamist ja rakuliste reaktsioonide muutmist, et ravida samaaegseid kahjustusi, nagu oksüdatiivne stress.

Uuenduslikud lähenemisviisid ND-de raviks

Varasemad uuringud on teatanud materjalide, eriti nanomaterjalide supramolekulaarse isekoostumise terapeutilistest eelistest mittekovalentsete interaktsioonide kaudu. Peptiidipõhiseid supramolekulaarseid materjale seostatakse ka mitmete biomeditsiiniliste rakenduste jaoks kasulike omadustega, sealhulgas parem biosobivus, biosaadavus ja modulaarsus võrreldes traditsiooniliste peptiidide ja valkudega.

Struktuuriüksusi, nagu aminohappejärjestus või peptiidamfifiilide (PAS) kogunemiskeskkond, saab modifitseerida, et muuta nende vesiniksidemete tugevust ja erinevaid morfoloogilisi tunnuseid. Varem teatasid teadlased PA nanokiudude kopolümerisatsioonivõimest erinevate lahustuvate peptiidjärjestustega, et moodustada metastabiilne supramolekulaarne koost, mis võib parandada terapeutiliste peptiidide kohaletoimetamist Aβ-ga seotud neurotoksilisuse päästmiseks.

Trehaloosi, mitteredutseerivat laenguta disahhariidi, on hiljuti uuritud kui valgu šaperooni, mis võib kaitsta valke valesti voltimise, denaturatsiooni ja agregatsiooni eest. Trehaloos aktiveerib ka autofagiat ja vähendab valguagregaatide kuhjumist, parandades seeläbi neurotoksilisust.

Uuringu kohta

Käesolevas uuringus uuritakse trehaloos-PA (TPA) potentsiaalset neuroprotektiivset toimet amüloidiga seotud neurodegeneratsiooni päästmisel. Teadlased oletasid, et funktsionaliseerimine trehaloosiga võimaldaks TPA-del inhibeerida amüloidi agregatsiooni ja stabiliseerida amüloidiga seotud neurotoksilisusest mõjutatud neuronite fenotüüpe.

Funktsionaliseerimata PA-de ja amüloid-beeta-1-42 peptiidi (Aβ42) interaktsioonide uurimiseks kasutati erinevaid arvutusmeetodeid, et selgitada välja nende võime ennetada amüloidi agregatsiooni. Edasi hinnati TPA-de terapeutilist potentsiaaliin vitroInimese indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest (IPSC) pärinevate neuronite kasutamine, et määrata nende tõhusus rakkude kaitsmisel Aβ42-indutseeritud neurotoksilisuse eest.

PA-de terapeutiline toime neurodegeneratiivsete haiguste vastu

Palmitoüül-vvaaee (E2) valiti mittetaliseeritud selgrooks PA tänu oma suurepärasele biosobivusele ja võimele esitada neuronaalseks kasutamiseks optimeeritud tihedusega bioaktiivseid motiive. TPA-d sünteesiti lüsiinijäägi konjugeerimise ja seejärel funktsionaliseerimise teel E2 C-otsas.

E2 ja TPA sõlmede analüüsimiseks lõõmutatud ja hõrgutamata tingimustes kasutati väikese nurga sünkrotronröntgenikiirguse hajumist (SAXS). E2 moodustas mõlemas olukorras filamentseid nanostruktuure, samal ajal kui testimata TPA moodustas nanokiud ja TEMEAL TPA moodustas väikesed mitsellide agregaadid. TPA nanokiudude laius oli väiksem kui E2 nanokiududel.

Ringdikroismi (CD) spektroskoopia, lahuse sünkrotroni lainurkröntgenikiirguse hajumise (WAXS) ja Fourier' teisenduse infrapunaspektroskoopia (FT-IR) analüüsid näitasid glutamiinhappe jääkide suuremat dekotonatsiooniastet TPA sõlmedes. Krüogeenne ülekandeelektronmikroskoopia (krüo-TEM) ja negatiivne värvimine TEM kinnitasid spektroskoopilisi tulemusi, mis näitab, et mõlemad E2 moodustasid keerdunud nanokiud koos lõõmutusega või ilma.

VT (muutuva temperatuuri) katsed näitasid, et E2 sõlmede sulamistemperatuur oli üle 80 °C. Edasine kuumutamine temperatuurini 90 °C põhjustas E2 β-lehe signatuuri kadumise.

TPA koost oli stabiilne 50 ° C juures, selle β-lehe allkiri kahanes 65 ° C juures, mis viitab sellele, et TPA filamentsed koostud on madalatel temperatuuridel metastabiilsed kineetilised supramolekulaarsed struktuurid. Lisaks leiti, et TPA supramolekulaarsed sõlmed muudavad Aβ42 ja TPA-Aβ42 interaktsioonide agregatsiooni, mis muutis nanostruktuuri morfoloogiat.

Inimese motoorsed neuronid (MNS) jäid elujõuliseks pärast töötlemist TPA-ga kuni 30 μm. Monomeerset Aβ42 inkubeeriti 37 ° C juures 16 tundi, et esile kutsuda Aβ42 toksilisus, kusjuures neli eksperimentaalset TPA korraldust vähendasid rakusurma, mis näitab erinevaid päästetasemeid. Nimelt saavutas töötlemata TPA kõige tõhusama päästmise, vähendades Aβ42 neurotoksilisust.

Supramolekulaarsed nanostruktuurid on neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi ja amüotroofne lateraalskleroos, terapeutiliste strateegiate huvitav sihtmärk. “

Allikad: