Peptidin nanorakenteet estävät amyloidin kertymistä ja parantavat hermosolujen selviytymistä laboratoriotesteissä

Peptidin nanorakenteet estävät amyloidin kertymistä ja parantavat hermosolujen selviytymistä laboratoriotesteissä

Tutkijat paljastavat uuden supramolekulaarisen terapian, joka suojaa ihmisen hermosoluja amyloidin aiheuttamilta vaurioilta ja tarjoaa uutta toivoa Alzheimerin ja siihen liittyvien hermostoa rappeutuvien sairauksien hoidossa.

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessaAmerican Chemical Societyn lehtiTutkii biologisesti yhteensopivien peptidiamfifiilien roolia neurodegeneraatioon liittyvien proteiinien väärinlaskostumisen ja aggregaation estämisessä.

Tärkeitä neurodegeneratiivisten sairauksien patologisia piirteitä

Neurodegeneratiivisille sairauksille (ND) on ominaista hermosolujen kuolema, mikä johtaa vakaviin motorisiin ja kognitiivisiin häiriöihin. ND-tautien, mukaan lukien Parkinsonin tauti (PD), Alzheimerin tauti (AD) ja dementia, esiintyvyys kasvaa edelleen maailmanlaajuisesti, mikä lisää maailmanlaajuisten terveydenhuoltojärjestelmien taakkaa.

Proteiinin aggregaatio, kuten amyloidi beeta (Aβ) ja tau, on ominaista AD:lle, kun taas alfa-synukleiiniaggregaatiota tapahtuu PD:ssä. Proteiinin aggregaatio johtaa amyloidisten protofilamenttien muodostumiseen, jotka yhdistyvät amyloidifibrilleiksi, jotka päättyvät solun eri kohtiin.

Nykyisiin ND:iden hoitostrategioihin kuuluu proteiiniaggregaattien muodostumisen estäminen, väärin laskostuneiden proteiinien eliminointi ja soluvasteiden modifiointi samanaikaisten vaurioiden, kuten oksidatiivisen stressin, hoitamiseksi.

Innovatiivisia lähestymistapoja ND:iden hoitoon

Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet materiaalien, erityisesti nanomateriaalien, supramolekulaarisen itsekokoamisen terapeuttisista eduista ei-kovalenttisten vuorovaikutusten kautta. Peptidipohjaiset supramolekyyliset materiaalit liittyvät myös useisiin biolääketieteellisiin sovelluksiin edullisiin ominaisuuksiin, mukaan lukien erinomainen bioyhteensopivuus, biologinen hyötyosuus ja modulaarisuus perinteisiin peptideihin ja proteiineihin verrattuna.

Rakenteellisia yksiköitä, kuten aminohapposekvenssiä tai peptidiamfifiilien (PAS) kokoamisympäristöä, voidaan modifioida niiden vetysidosten vahvuuden ja erilaisten morfologisten piirteiden muuttamiseksi. Aiemmin tutkijat raportoivat PA-nanokuitujen kopolymerointikapasiteetista erilaisilla liukoisilla peptidisekvensseillä metastabiilin supramolekulaarisen kokoonpanon muodostamiseksi, mikä voisi parantaa terapeuttisten peptidien toimittamista Ap:hen liittyvän neurotoksisuuden pelastamiseksi.

Trehaloosia, ei-pelkistävää, varautumatonta disakkaridia, on äskettäin tutkittu proteiinikaperonina, joka voi suojata proteiineja väärinlaskostumiselta, denaturaatiolta ja aggregaatiolta. Trehaloosi myös aktivoi autofagiaa ja vähentää proteiiniaggregaattien kertymistä, mikä parantaa neurotoksisuutta.

Tietoja tutkimuksesta

Nykyinen tutkimus tutkii trehaloosi-PA:n (TPA) mahdollisia hermostoa suojaavia vaikutuksia amyloidiin liittyvän hermosolujen rappeutumisen pelastamisessa. Tutkijat olettivat, että funktionalisointi trehaloosilla antaisi TPA:ille mahdollisuuden estää amyloidin aggregaatiota ja stabiloida amyloidiin liittyvän neurotoksisuuden vaikuttavien hermosolujen fenotyyppejä.

Erilaisia ​​laskennallisia menetelmiä käytettiin funktionalisoimattomien PA:iden ja amyloidi-beeta-1-42-peptidin (Aβ42) välisten vuorovaikutusten tutkimiseen niiden kyvyn selvittämiseksi estää amyloidiaggregaatiota. TPA:iden terapeuttista potentiaalia arvioitiin edelleenin vitroIhmisen indusoimista pluripotenteista kantasoluista (IPSC) peräisin olevien hermosolujen käyttäminen niiden tehokkuuden määrittämiseksi solujen suojaamisessa Aβ42-indusoidulta neurotoksisuudesta.

PA:iden terapeuttinen aktiivisuus neurodegeneratiivisia sairauksia vastaan

Palmitoyl-vvaaee (E2) valittiin untalisoiduksi runko-PA:ksi, koska se on ylivoimainen biologinen yhteensopivuus ja kyky esittää bioaktiivisia motiiveja optimaalisella tiheydellä hermosolujen käyttöä varten. TPA:t syntetisoitiin konjugoimalla ja sitten funktionalisoimalla lysiinitähde E2:n C-päässä.

Pienen kulman synkrotroniröntgensirontaa (SAXS) käytettiin analysoimaan E2- ja TPA-kokoonpanoja hehkutetuissa ja hiljentämättömissä olosuhteissa. E2 muodosti filamenttisia nanorakenteita molemmissa olosuhteissa, kun taas testaamaton TPA muodosti nanokuituja ja TEMEAL TPA muodosti pieniä miselliaggregaatteja. TPA-nanokuitujen leveys oli pienempi kuin E2-nanokuitujen.

Circular dichroism (CD) -spektroskopia, liuossynkrotroni laajakulmaröntgensironta (WAXS) ja Fourier-muunnos infrapunaspektroskopia (FT-IR) osoittivat glutamiinihappotähteiden korkeamman dekotonaatioasteen TPA-kokoonpanoissa. Kryogeeninen transmissioelektronimikroskooppi (cryo-TEM) ja negatiivinen värjäys TEM vahvistivat spektroskooppiset tulokset osoittaen, että molemmat E2 muodostivat kierrettyjä nanokuituja hehkutuksen kanssa tai ilman.

VT (variable temperature) -kokeet osoittivat, että E2-kokoonpanojen sulamispiste oli yli 80 °C. Lisäkuumennus 90 °C:seen sai E2:n β-arkin allekirjoituksen katoamaan.

TPA-kokoonpano oli stabiili 50 °C:ssa, ja sen β-levyn allekirjoitus kutistui 65 °C:ssa, mikä viittaa siihen, että TPA-filamenttikokoonpanot ovat metastabiileja kineettisiä supramolekulaarisia rakenteita alhaisissa lämpötiloissa. Lisäksi TPA:n supramolekulaaristen kokoonpanojen havaittiin muuttavan Aβ42- ja TPA-Aβ42-vuorovaikutusten aggregaatiota, mikä muutti nanorakenteen morfologiaa.

Ihmisen motoriset neuronit (MNS) säilyivät elinkelpoisina 30 μm:n tai pienemmällä TPA:lla käsittelyn jälkeen. Monomeeristä Aβ42:ta inkuboitiin 37 °C:ssa 16 tuntia Ap42-toksisuuden indusoimiseksi neljän kokeellisen TPA-järjestelyn kanssa, jotka vähentävät solukuolemaa, mikä osoitti erilaisia ​​pelastustasoja. Erityisesti käsittelemätön TPA saavutti tehokkaimman pelastuksen vähentämällä Ap42-hermotoksisuutta.

Supramolekulaariset nanorakenteet ovat mielenkiintoinen kohde neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten Alzheimerin taudin ja amyotrofisen lateraaliskleroosin, hoitostrategioissa. "

Lähteet: