Les nanostructures peptidiques bloquent l’accumulation d’amyloïde et améliorent la survie neuronale lors des tests de laboratoire

Les nanostructures peptidiques bloquent l’accumulation d’amyloïde et améliorent la survie neuronale lors des tests de laboratoire

Les scientifiques dévoilent une nouvelle thérapie supramoléculaire qui protège les neurones humains des dommages induits par l'amyloïde et offre un nouvel espoir pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et des maladies neurodégénératives associées.

Une étude récemment publiée dansJournal de l'American Chemical SocietyExamine le rôle des amphiphiles peptidiques biocompatibles dans la prévention du mauvais repliement et de l'agrégation des protéines associées à la neurodégénérescence.

Caractéristiques pathologiques importantes des maladies neurodégénératives

Les maladies neurodégénératives (ND) sont caractérisées par la mort des neurones, entraînant de graves déficiences motrices et cognitives. La prévalence des maladies de Parkinson, notamment de la maladie de Parkinson (MP), de la maladie d'Alzheimer (MA) et de la démence, continue d'augmenter dans le monde entier, augmentant ainsi le fardeau qui pèse sur les systèmes de santé mondiaux.

L'agrégation de protéines telles que la bêta-amyloïde (Aβ) et la protéine tau est caractéristique de la MA, tandis que l'agrégation de l'alpha-synucléine se produit dans la MP. L'agrégation des protéines conduit à la formation de protofilaments amyloïdes, qui se combinent en fibrilles amyloïdes se terminant à divers endroits de la cellule.

Les stratégies de traitement actuelles pour les ND comprennent l'inhibition de la formation d'agrégats protéiques, l'élimination des protéines mal repliées et la modification des réponses cellulaires pour traiter les dommages concomitants tels que le stress oxydatif.

Approches innovantes pour traiter les MN

Des études antérieures ont rapporté les bénéfices thérapeutiques de l'auto-assemblage supramoléculaire de matériaux, en particulier de nanomatériaux, par le biais d'interactions non covalentes. Les matériaux supramoléculaires à base de peptides sont également associés à plusieurs propriétés avantageuses pour les applications biomédicales, notamment une biocompatibilité, une biodisponibilité et une modularité supérieures par rapport aux peptides et protéines traditionnels.

Les unités structurelles telles que la séquence d'acides aminés ou l'environnement d'assemblage des amphiphiles peptidiques (PAS) peuvent être modifiées pour modifier la force de leurs liaisons hydrogène et diverses caractéristiques morphologiques. Auparavant, les chercheurs ont signalé la capacité de copolymérisation des nanofibres de PA avec diverses séquences peptidiques solubles pour former un assemblage supramoléculaire métastable, ce qui pourrait améliorer l'administration de peptides thérapeutiques pour sauver la neurotoxicité liée à l'Aβ.

Le tréhalose, un disaccharide non réducteur et non chargé, a récemment été étudié comme chaperon protéique capable de protéger les protéines contre un mauvais repliement, une dénaturation et une agrégation. Le tréhalose active également l'autophagie et réduit l'accumulation d'agrégats protéiques, améliorant ainsi la neurotoxicité.

À propos de l'étude

La présente étude examine les effets neuroprotecteurs potentiels du tréhalose-PA (TPA) dans le sauvetage de la neurodégénérescence liée à l'amyloïde. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que la fonctionnalisation avec le tréhalose permettrait aux TPA d’inhiber l’agrégation amyloïde et de stabiliser les phénotypes des neurones affectés par la neurotoxicité liée à l’amyloïde.

Diverses méthodes informatiques ont été utilisées pour étudier les interactions entre les AP non fonctionnalisés et le peptide amyloïde bêta-1-42 (Aβ42) afin d’élucider leur capacité à prévenir l’agrégation amyloïde. Le potentiel thérapeutique des TPA a été évalué plus en détailin vitroUtilisation de neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l'homme (IPSC) pour déterminer leur efficacité dans la protection des cellules contre la neurotoxicité induite par l'Aβ42.

Activité thérapeutique des AP contre les maladies neurodégénératives

Palmitoyl-vvaaee (E2) a été sélectionné comme PA de base non valorisé en raison de sa biocompatibilité supérieure et de sa capacité à présenter des motifs bioactifs avec une densité optimisée pour une application neuronale. Les TPA ont été synthétisés en conjuguant puis en fonctionnalisant un résidu lysine à l'extrémité C-terminale de E2.

La diffusion des rayons X synchrotron aux petits angles (SAXS) a été utilisée pour analyser les assemblages E2 et TPA dans des conditions de recuit et de non-traitement. E2 a formé des nanostructures filamenteuses dans les deux conditions, tandis que le TPA non testé a formé des nanofibres et que le TEMEAL TPA a formé de petits agrégats micellaires. La largeur des nanofibres TPA était inférieure à celle des nanofibres E2.

Les analyses par spectroscopie de dichroïsme circulaire (CD), de diffusion des rayons X à grand angle synchrotron en solution (WAXS) et de spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FT-IR) ont montré un degré plus élevé de décotonation des résidus d'acide glutamique dans les assemblages TPA. La microscopie électronique à transmission cryogénique (cryo-TEM) et la coloration négative TEM ont confirmé les résultats spectroscopiques, indiquant que les deux E2 formaient des nanofibres torsadées avec ou sans recuit.

Des expériences VT (température variable) ont montré que le point de fusion des assemblages E2 était supérieur à 80 °C. Un chauffage supplémentaire à 90 ° C a fait disparaître la signature de la feuille β de E2.

L'assemblage TPA était stable à 50 °C, avec sa signature de feuille β rétrécissant à 65 °C, ce qui suggère que les assemblages filamenteux TPA sont des structures supramoléculaires cinétiques métastables à basse température. De plus, il a été constaté que les assemblages supramoléculaires de TPA modifiaient l’agrégation des interactions Aβ42 et TPA-Aβ42, ce qui modifiait la morphologie de la nanostructure.

Les motoneurones humains (MNS) sont restés viables après un traitement avec 30 μm ou moins de TPA. L'Aβ42 monomère a été incubé à 37 ° C pendant 16 h pour induire la toxicité de l'Aβ42, avec quatre arrangements expérimentaux de TPA réduisant la mort cellulaire, indiquant différents niveaux de sauvetage. Notamment, le TPA non traité a obtenu le sauvetage le plus efficace en réduisant la neurotoxicité de l'Aβ42.

Les nanostructures supramoléculaires constituent une cible intéressante pour les stratégies thérapeutiques dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique. "

Sources :