A peptid nanostruktúrák blokkolják az amiloid felhalmozódását és javítják a neuronok túlélését a laboratóriumi vizsgálatok során

A peptid nanostruktúrák blokkolják az amiloid felhalmozódását és javítják a neuronok túlélését a laboratóriumi vizsgálatok során

A tudósok egy új szupramolekuláris terápiát mutattak be, amely megvédi az emberi neuronokat az amiloid által kiváltott károsodástól, és új reményt kínál az Alzheimer-kór és a kapcsolódó neurodegeneratív betegségek kezelésében.

Egy nemrég megjelent tanulmány aAz American Chemical Society folyóirataVizsgálja a biokompatibilis peptid-amfifilek szerepét a neurodegenerációval kapcsolatos fehérjék hibás feltekeredésének és aggregációjának megakadályozásában.

A neurodegeneratív betegségek fontos patológiás jellemzői

A neurodegeneratív betegségeket (ND-k) a neuronok halála jellemzi, ami súlyos motoros és kognitív károsodásokhoz vezet. Az ND-k, köztük a Parkinson-kór (PD), az Alzheimer-kór (AD) és a demencia prevalenciája világszerte folyamatosan növekszik, növelve ezzel a globális egészségügyi rendszerek terheit.

A fehérje aggregáció, például amiloid béta (Aβ) és tau jellemző az AD-re, míg az alfa-synuclein aggregáció a PD-ben fordul elő. A fehérje aggregáció amiloid protofilamentumok képződéséhez vezet, amelyek amiloid fibrillumokká egyesülnek, amelyek a sejten belül különböző helyeken végződnek.

Az ND-k jelenlegi kezelési stratégiái közé tartozik a fehérje-aggregátum képződés gátlása, a hibásan hajtogatott fehérjék kiküszöbölése és a sejtválaszok módosítása az egyidejű károsodások, például az oxidatív stressz kezelésére.

Innovatív megközelítések az ND-k kezelésére

Korábbi tanulmányok beszámoltak az anyagok, különösen a nanoanyagok szupramolekuláris önszerveződésének terápiás előnyeiről, nem kovalens kölcsönhatásokon keresztül. A peptid alapú szupramolekuláris anyagok számos előnyös tulajdonsággal is társulnak az orvosbiológiai alkalmazásokhoz, beleértve a kiváló biokompatibilitást, biológiai hozzáférhetőséget és modularitást a hagyományos peptidekhez és fehérjékhez képest.

A szerkezeti egységek, mint például az aminosavszekvenciák vagy a peptid-amfifilek (PAS) összeállítási környezete módosíthatók hidrogénkötéseik erősségének és különböző morfológiai jellemzőiknek a megváltoztatása érdekében. Korábban a kutatók beszámoltak a PA nanoszálak kopolimerizációs képességéről különböző oldható peptidszekvenciákkal, hogy metastabil szupramolekuláris összeállítást hozzanak létre, amely javíthatja a terápiás peptidek szállítását az Aβ-val kapcsolatos neurotoxicitás megmentésére.

A trehalózt, egy nem redukáló, töltetlen diszacharidot a közelmúltban tanulmányozták fehérje chaperonként, amely képes megvédeni a fehérjéket a hibás hajtogatástól, denaturációtól és aggregációtól. A trehalóz emellett aktiválja az autofágiát és csökkenti a fehérje aggregátumok felhalmozódását, ezáltal javítja a neurotoxicitást.

A tanulmányról

A jelenlegi tanulmány a trehalóz-PA (TPA) lehetséges neuroprotektív hatásait vizsgálja az amiloidhoz kapcsolódó neurodegeneráció megmentésében. A kutatók azt feltételezték, hogy a trehalózzal való funkcionalizálás lehetővé tenné a TPA-k számára, hogy gátolják az amiloid aggregációt és stabilizálják az amiloidhoz kapcsolódó neurotoxicitás által érintett neuronok fenotípusait.

Különféle számítási módszereket alkalmaztak a nem funkcionalizált PA-k és az amiloid béta-1-42 peptid (Aβ42) közötti kölcsönhatások tanulmányozására, hogy tisztázzák, mennyire képesek megakadályozni az amiloid aggregációt. A TPA-k terápiás potenciálját tovább értékeltékin vitroHumán indukált pluripotens őssejtekből (IPSC) származó neuronok felhasználása annak meghatározására, hogy mennyire védik a sejteket az Aβ42 által kiváltott neurotoxicitástól.

A PA-k terápiás aktivitása neurodegeneratív betegségek ellen

A Palmitoyl-vvaaee-t (E2) választották ki a nem talizált PA gerincoszlopnak, mivel kiváló biokompatibilitása és bioaktív motívumokat képes bemutatni optimalizált sűrűséggel neuronális alkalmazáshoz. A TPA-kat az E2 C-terminálisán lévő lizinmaradék konjugálásával, majd funkcionalizálásával szintetizáltuk.

Kis szögű szinkrotron röntgenszórást (SAXS) alkalmaztunk az E2 és TPA összeállítások elemzésére lágyított és nem fűtött körülmények között. Az E2 mindkét körülmények között fonalas nanostruktúrákat, míg a nem tesztelt TPA nanoszálakat, a TEMEAL TPA pedig kis micelláris aggregátumokat alkotott. A TPA nanoszálak szélessége kisebb volt, mint az E2 nanoszálaké.

A cirkuláris dikroizmus (CD) spektroszkópia, az oldat szinkrotron széles látószögű röntgenszórás (WAXS) és a Fourier-transzformációs infravörös spektroszkópia (FT-IR) analízisek a glutaminsavmaradékok magasabb fokú dekotonációját mutatták ki a TPA összeállításokban. A kriogén transzmissziós elektronmikroszkópos (cryo-TEM) és a negatív festési TEM megerősítette a spektroszkópiai eredményeket, jelezve, hogy mindkét E2 csavart nanoszálakat alkotott lágyítással vagy anélkül.

VT (változó hőmérsékletű) kísérletek azt mutatták, hogy az E2 szerelvények olvadáspontja 80 °C felett volt. A további 90 °C-ra melegítés hatására az E2 β-lap aláírása eltűnt.

A TPA-szerelvény 50 °C-on stabil volt, a β-lemez aláírása pedig 65 °C-on zsugorodott, ami arra utal, hogy a TPA fonalas szerelvények alacsony hőmérsékleten metastabil kinetikus szupramolekuláris struktúrák. Továbbá azt találták, hogy a TPA szupramolekuláris szerelvényei megváltoztatják az Aβ42 és a TPA-Aβ42 kölcsönhatások aggregációját, ami megváltoztatta a nanostruktúra morfológiáját.

A humán motoros neuronok (MNS) életképesek maradtak 30 μm vagy annál kevesebb TPA-val végzett kezelés után is. A monomer Aβ42-t 37 °C-on 16 órán át inkubáltuk, hogy Aβ42 toxicitást váltsunk ki, négy kísérleti TPA-elrendezéssel csökkentve a sejthalált, jelezve a mentés különböző szintjeit. Nevezetesen, a kezeletlen TPA érte el a leghatékonyabb mentést az Aβ42 neurotoxicitás csökkentésével.

A szupramolekuláris nanostruktúrák érdekes célpontjai a neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer-kór és az amiotrófiás laterális szklerózis terápiás stratégiáinak. "

Források: