Nanoestruturas peptídicas bloqueiam o acúmulo de amiloide e melhoram a sobrevivência neuronal em testes de laboratório

Nanoestruturas peptídicas bloqueiam o acúmulo de amiloide e melhoram a sobrevivência neuronal em testes de laboratório

Cientistas revelam uma nova terapia supramolecular que protege os neurônios humanos dos danos induzidos pela amiloide e oferece uma nova esperança para o tratamento da doença de Alzheimer e doenças neurodegenerativas relacionadas.

Um estudo recentemente publicado noJornal da Sociedade Química AmericanaExamina o papel dos peptídeos anfifílicos biocompatíveis na prevenção do dobramento incorreto e da agregação de proteínas associadas à neurodegeneração.

Características patológicas importantes das doenças neurodegenerativas

As doenças neurodegenerativas (DNs) são caracterizadas pela morte de neurônios, levando a graves comprometimentos motores e cognitivos. A prevalência de doenças neurológicas, incluindo a doença de Parkinson (DP), a doença de Alzheimer (DA) e a demência, continua a aumentar em todo o mundo, aumentando assim a carga sobre os sistemas de saúde globais.

A agregação de proteínas como beta amilóide (Aβ) e tau é característica da DA, enquanto a agregação de alfa-sinucleína ocorre na DP. A agregação de proteínas leva à formação de protofilamentos amilóides, que se combinam em fibrilas amilóides que terminam em vários locais da célula.

As estratégias atuais de tratamento para NDs incluem a inibição da formação de agregados proteicos, a eliminação de proteínas mal dobradas e a modificação das respostas celulares para tratar danos simultâneos, como o estresse oxidativo.

Abordagens inovadoras para o tratamento de NDs

Estudos anteriores relataram os benefícios terapêuticos da automontagem supramolecular de materiais, particularmente nanomateriais, através de interações não covalentes. Materiais supramoleculares baseados em peptídeos também estão associados a diversas propriedades vantajosas para aplicações biomédicas, incluindo biocompatibilidade, biodisponibilidade e modularidade superiores em comparação com peptídeos e proteínas tradicionais.

Unidades estruturais, como sequência de aminoácidos ou o ambiente de montagem de peptídeos anfifílicos (PAS), podem ser modificadas para alterar a força de suas ligações de hidrogênio e várias características morfológicas. Anteriormente, os pesquisadores relataram a capacidade de copolimerização de nanofibras de PA com várias sequências de peptídeos solúveis para formar uma montagem supramolecular metaestável, o que poderia melhorar a entrega de peptídeos terapêuticos para resgatar a neurotoxicidade relacionada ao Aβ.

A trealose, um dissacarídeo não redutor e sem carga, foi recentemente estudada como um acompanhante proteico que pode proteger as proteínas contra enovelamento incorreto, desnaturação e agregação. A trealose também ativa a autofagia e reduz o acúmulo de agregados proteicos, melhorando assim a neurotoxicidade.

Sobre o estudo

O presente estudo investiga os potenciais efeitos neuroprotetores da trealose-PA (TPA) no resgate da neurodegeneração relacionada à amiloide. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que a funcionalização com trealose permitiria aos TPAs ​​inibir a agregação amilóide e estabilizar os fenótipos dos neurônios afetados pela neurotoxicidade relacionada à amilóide.

Vários métodos computacionais foram utilizados para estudar interações entre PAs não funcionalizados e o peptídeo beta-1-42 amilóide (Aβ42) para elucidar sua capacidade de prevenir a agregação amilóide. O potencial terapêutico dos TPAs ​​foi avaliado posteriormentein vitroUsando neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (IPSCs) para determinar sua eficácia na proteção de células da neurotoxicidade induzida por Aβ42.

Atividade terapêutica dos PAs contra doenças neurodegenerativas

Palmitoil-vvaaee (E2) foi selecionado como o backbone PA não talizado devido à sua biocompatibilidade superior e capacidade de apresentar motivos bioativos com densidade otimizada para aplicação neuronal. Os TPAs ​​foram sintetizados conjugando e depois funcionalizando um resíduo de lisina no terminal C de E2.

O espalhamento de raios X síncrotron de pequeno ângulo (SAXS) foi usado para analisar conjuntos E2 e TPA sob condições recozidas e não tratadas. E2 formou nanoestruturas filamentosas em ambas as condições, enquanto o TPA não testado formou nanofibras e o TEMEAL TPA formou pequenos agregados micelares. A largura das nanofibras TPA foi menor que a das nanofibras E2.

Espectroscopia de dicroísmo circular (CD), análise de espalhamento de raios X de grande ângulo síncrotron em solução (WAXS) e espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) mostraram um maior grau de decotonação dos resíduos de ácido glutâmico em conjuntos de TPA. A microscopia eletrônica de transmissão criogênica (crio-TEM) e a coloração negativa TEM confirmaram os resultados espectroscópicos, indicando que ambos os E2 formaram nanofibras torcidas com ou sem recozimento.

Experimentos de VT (temperatura variável) mostraram que o ponto de fusão dos conjuntos E2 estava acima de 80°C. O aquecimento adicional a 90 ° C fez com que a assinatura da folha β de E2 desaparecesse.

A montagem do TPA foi estável a 50 ° C, com a sua assinatura da folha β encolhendo a 65 ° C, sugerindo que os conjuntos filamentosos do TPA são estruturas supramoleculares cinéticas metaestáveis ​​a baixas temperaturas. Além disso, descobriu-se que os conjuntos supramoleculares do TPA alteram a agregação das interações Aβ42 e TPA-Aβ42, o que alterou a morfologia da nanoestrutura.

Os neurônios motores humanos (MNS) permaneceram viáveis ​​após o tratamento com 30 μm ou menos de TPA. O Aβ42 monomérico foi incubado a 37 ° C por 16 h para induzir a toxicidade do Aβ42, com quatro arranjos experimentais de TPA reduzindo a morte celular, indicando diferentes níveis de resgate. Notavelmente, o TPA não tratado alcançou o resgate mais eficaz ao reduzir a neurotoxicidade do Aβ42.

Nanoestruturas supramoleculares são um alvo interessante para estratégias terapêuticas em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a esclerose lateral amiotrófica. “

Fontes: