Nanostructurile peptidice blochează acumularea de amiloid și îmbunătățesc supraviețuirea neuronală în testele de laborator

Nanostructurile peptidice blochează acumularea de amiloid și îmbunătățesc supraviețuirea neuronală în testele de laborator

Oamenii de știință dezvăluie o nouă terapie supramoleculară care protejează neuronii umani de deteriorarea indusă de amiloid și oferă o nouă speranță pentru tratamentul bolii Alzheimer și al bolilor neurodegenerative asociate.

Un studiu publicat recent înJurnalul Societății Americane de ChimieExaminează rolul amfifilelor peptidice biocompatibile în prevenirea plierii și agregării greșite a proteinelor asociate cu neurodegenerarea.

Caracteristici patologice importante ale bolilor neurodegenerative

Bolile neurodegenerative (ND) sunt caracterizate prin moartea neuronilor, ducând la tulburări motorii și cognitive severe. Prevalența ND, inclusiv boala Parkinson (PD), boala Alzheimer (AD) și demența, continuă să crească la nivel mondial, crescând astfel povara asupra sistemelor globale de sănătate.

Agregarea proteinelor, cum ar fi beta-amiloid (Aβ) și tau, este caracteristică AD, în timp ce agregarea alfa-sinucleinei are loc în PD. Agregarea proteinelor duce la formarea de protofilamente de amiloid, care se combină în fibrile de amiloid care se termină în diferite locații din interiorul celulei.

Strategiile actuale de tratament pentru ND includ inhibarea formării agregatelor de proteine, eliminarea proteinelor pliate greșit și modificarea răspunsurilor celulare pentru a trata leziunile concomitente, cum ar fi stresul oxidativ.

Abordări inovatoare pentru tratarea ND

Studiile anterioare au raportat beneficiile terapeutice ale auto-asamblarii supramoleculare a materialelor, în special a nanomaterialelor, prin interacțiuni necovalente. Materialele supramoleculare pe bază de peptide sunt, de asemenea, asociate cu câteva proprietăți avantajoase pentru aplicații biomedicale, inclusiv biocompatibilitate superioară, biodisponibilitate și modularitate în comparație cu peptidele și proteinele tradiționale.

Unitățile structurale, cum ar fi secvența de aminoacizi sau mediul de asamblare al amfifilelor peptidice (PAS) pot fi modificate pentru a modifica puterea legăturilor lor de hidrogen și diferitele caracteristici morfologice. Anterior, cercetătorii au raportat capacitatea de copolimerizare a nanofibrelor PA cu diverse secvențe de peptide solubile pentru a forma un ansamblu supramolecular metastabil, care ar putea îmbunătăți livrarea de peptide terapeutice pentru a salva neurotoxicitatea legată de Ap.

Trehaloza, o dizaharidă nereducătoare, neîncărcată, a fost recent studiată ca o însoțitoare proteică care poate proteja proteinele de pliere greșită, denaturare și agregare. Trehaloza activează, de asemenea, autofagia și reduce acumularea de agregate proteice, îmbunătățind astfel neurotoxicitatea.

Despre studiu

Studiul actual investighează efectele neuroprotective potențiale ale trehalozei-PA (TPA) în salvarea neurodegenerării legate de amiloid. Cercetătorii au emis ipoteza că funcționalizarea cu trehaloză ar permite TPA-urilor să inhibe agregarea amiloidului și să stabilizeze fenotipurile neuronilor afectați de neurotoxicitatea legată de amiloid.

Au fost utilizate diverse metode de calcul pentru a studia interacțiunile dintre PA nefuncționalizate și peptida beta-1-42 amiloid (Aβ42) pentru a elucida capacitatea acestora de a preveni agregarea amiloidului. Potențialul terapeutic al TPA-urilor a fost evaluat în continuarein vitroUtilizarea neuronilor derivați din celule stem pluripotente induse de om (IPSC) pentru a determina eficacitatea acestora în protejarea celulelor de neurotoxicitatea indusă de Aβ42.

Activitatea terapeutică a PA-urilor împotriva bolilor neurodegenerative

Palmitoyl-vvaaee (E2) a fost selectat ca coloana vertebrală netalizată PA datorită biocompatibilității superioare și capacității sale de a prezenta motive bioactive cu densitate optimizată pentru aplicare neuronală. TPA-urile au fost sintetizate prin conjugare și apoi funcționalizarea unui rest de lizină la capătul C-terminal al E2.

Împrăștierea cu raze X cu sincrotron cu unghi mic (SAXS) a fost utilizată pentru a analiza ansamblurile E2 și TPA în condiții de recoacere și neastificat. E2 a format nanostructuri filamentoase în ambele condiții, în timp ce TPA netestat a format nanofibre și TEMEAL TPA a format mici agregate micelare. Lățimea nanofibrelor TPA a fost mai mică decât cea a nanofibrelor E2.

Spectroscopia circulară de dicroism (CD), împrăștierea cu raze X cu unghi larg cu sincrotron în soluție (WAXS) și spectroscopie în infraroșu cu transformă Fourier (FT-IR) au arătat un grad mai mare de decotonare a reziduurilor de acid glutamic în ansamblurile TPA. Microscopia electronică cu transmisie criogenică (cryo-TEM) și colorarea negativă TEM au confirmat rezultatele spectroscopice, indicând faptul că ambele E2 au format nanofibre răsucite cu sau fără recoacere.

Experimentele VT (temperatura variabilă) au arătat că punctul de topire al ansamblurilor E2 a fost peste 80 °C. Încălzirea ulterioară la 90 °C a făcut ca semnătura foii β a lui E2 să dispară.

Ansamblul TPA a fost stabil la 50 ° C, cu semnătura foii β micșorându-se la 65 ° C, sugerând că ansamblurile filamentoase TPA sunt structuri supramoleculare cinetice metastabile la temperaturi scăzute. Mai mult, s-a descoperit că ansamblurile supramoleculare TPA modifică agregarea interacțiunilor Aβ42 și TPA-Aβ42, ceea ce a modificat morfologia nanostructurii.

Neuronii motori umani (MNS) au rămas viabili după tratamentul cu 30 μm sau mai puțin TPA. Aβ42 monomer a fost incubat la 37 °C timp de 16 ore pentru a induce toxicitatea Ap42, cu patru aranjamente experimentale TPA reducând moartea celulară, indicând diferite niveluri de salvare. În special, TPA netratat a obținut cea mai eficientă salvare prin reducerea neurotoxicității Ap42.

Nanostructurile supramoleculare sunt o țintă interesantă pentru strategiile terapeutice în bolile neurodegenerative precum boala Alzheimer și scleroza laterală amiotrofică. „

Surse: