Peptidne nanostrukture blokirajo kopičenje amiloida in izboljšajo preživetje nevronov v laboratorijskih testih

Peptidne nanostrukture blokirajo kopičenje amiloida in izboljšajo preživetje nevronov v laboratorijskih testih

Znanstveniki razkrivajo novo supramolekularno terapijo, ki ščiti človeške nevrone pred poškodbami, ki jih povzroča amiloid, in ponuja novo upanje za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni in sorodnih nevrodegenerativnih bolezni.

Nedavno objavljena študija vČasopis Ameriškega kemijskega društvaPreučuje vlogo biokompatibilnih peptidnih amfifilov pri preprečevanju napačnega zlaganja in agregacije proteinov, povezanih z nevrodegeneracijo.

Pomembne patološke značilnosti nevrodegenerativnih bolezni

Za nevrodegenerativne bolezni (ND) je značilna smrt nevronov, kar povzroči hude motorične in kognitivne okvare. Razširjenost ND, vključno s Parkinsonovo boleznijo (PB), Alzheimerjevo boleznijo (AD) in demenco, še naprej narašča po vsem svetu, s čimer se povečuje breme za svetovne zdravstvene sisteme.

Agregacija beljakovin, kot sta amiloid beta (Aβ) in tau, je značilna za AD, medtem ko se agregacija alfa-sinukleina pojavi pri PD. Združevanje beljakovin povzroči nastanek amiloidnih protofilamentov, ki se združijo v amiloidne fibrile, ki se končajo na različnih mestih znotraj celice.

Trenutne strategije zdravljenja ND vključujejo zaviranje tvorbe beljakovinskih agregatov, odpravo napačno zvitih beljakovin in spreminjanje celičnih odzivov za zdravljenje sočasnih poškodb, kot je oksidativni stres.

Inovativni pristopi k zdravljenju ND

Prejšnje študije so poročale o terapevtskih koristih supramolekularne samosestave materialov, zlasti nanomaterialov, z nekovalentnimi interakcijami. Supramolekularni materiali na osnovi peptidov so povezani tudi z več prednostnimi lastnostmi za biomedicinske aplikacije, vključno z vrhunsko biokompatibilnostjo, biološko uporabnostjo in modularnostjo v primerjavi s tradicionalnimi peptidi in proteini.

Strukturne enote, kot je aminokislinsko zaporedje ali okolje sestavljanja peptidnih amfifilov (PAS), je mogoče spremeniti, da se spremeni moč njihovih vodikovih vezi in različne morfološke značilnosti. Prej so raziskovalci poročali o kopolimerizacijski zmogljivosti nanovlaken PA z različnimi topnimi peptidnimi sekvencami, da tvorijo metastabilen supramolekularni sklop, ki bi lahko izboljšal dostavo terapevtskih peptidov za reševanje nevrotoksičnosti, povezane z Aβ.

Trehaloza, nereducirajoč, nenaelektren disaharid, je bila nedavno raziskana kot beljakovinski spremljevalec, ki lahko zaščiti beljakovine pred napačnim zvijanjem, denaturacijo in agregacijo. Trehaloza tudi aktivira avtofagijo in zmanjša kopičenje beljakovinskih agregatov, s čimer izboljša nevrotoksičnost.

O študiju

Sedanja študija raziskuje potencialne nevroprotektivne učinke trehaloze-PA (TPA) pri reševanju nevrodegeneracije, povezane z amiloidom. Raziskovalci so domnevali, da bi funkcionalizacija s trehalozo omogočila TPA, da zavirajo agregacijo amiloida in stabilizirajo fenotipe nevronov, ki jih prizadene nevrotoksičnost, povezana z amiloidom.

Za preučevanje interakcij med nefunkcionaliziranimi PA in amiloidnim beta-1-42 peptidom (Aβ42) so bile uporabljene različne računalniške metode, da bi pojasnili njihovo sposobnost preprečevanja agregacije amiloida. Nadalje so ovrednotili terapevtski potencial TPAin vitroUporaba nevronov, pridobljenih iz človeških induciranih pluripotentnih matičnih celic (IPSC), za določitev njihove učinkovitosti pri zaščiti celic pred nevrotoksičnostjo, ki jo povzroča Aβ42.

Terapevtska aktivnost PA proti nevrodegenerativnim boleznim

Palmitoyl-vvaaee (E2) je bil izbran kot netalizirana hrbtenična PA zaradi svoje vrhunske biokompatibilnosti in sposobnosti predstavitve bioaktivnih motivov z optimizirano gostoto za nevronsko aplikacijo. TPA so sintetizirali s konjugacijo in nato funkcionalizacijo lizinskega ostanka na C-koncu E2.

Sinhrotronsko rentgensko sipanje z majhnim kotom (SAXS) je bilo uporabljeno za analizo sklopov E2 in TPA v pogojih žarjenega in nepraženega. E2 je v obeh pogojih tvoril nitaste nanostrukture, medtem ko je nepreizkušena TPA tvorila nanovlakna, TEMEAL TPA pa majhne micelarne agregate. Širina nanovlaken TPA je bila manjša od širine nanovlaken E2.

Spektroskopija krožnega dikroizma (CD), analize sinhrotronskega širokokotnega sipanja rentgenskih žarkov (WAXS) in infrardeča spektroskopija s Fourierjevo transformacijo (FT-IR) so pokazale višjo stopnjo dekotonacije ostankov glutaminske kisline v sklopih TPA. Kriogena transmisijska elektronska mikroskopija (cryo-TEM) in TEM z negativnim barvanjem sta potrdila spektroskopske rezultate, kar kaže, da sta oba E2 tvorila zvita nanovlakna z ali brez žarjenja.

Poskusi VT (spremenljiva temperatura) so pokazali, da je bilo tališče sklopov E2 nad 80 °C. Nadaljnje segrevanje na 90 °C je povzročilo izginotje β-listnega podpisa E2.

Sklop TPA je bil stabilen pri 50 °C, njegov podpis β-listov pa se je krčil pri 65 °C, kar nakazuje, da so nitasti sklopi TPA metastabilne kinetične supramolekularne strukture pri nizkih temperaturah. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da supramolekularni sklopi TPA spreminjajo agregacijo interakcij Aβ42 in TPA-Aβ42, kar je spremenilo morfologijo nanostrukture.

Človeški motorični nevroni (MNS) so ostali sposobni preživeti po zdravljenju s 30 μm ali manj TPA. Monomerni Aβ42 je bil inkubiran pri 37 °C 16 ur, da bi induciral toksičnost Aβ42, s štirimi poskusnimi ureditvami TPA, ki so zmanjšale celično smrt, kar kaže na različne ravni reševanja. Predvsem je nezdravljena TPA dosegla najučinkovitejše reševanje z zmanjšanjem nevrotoksičnosti Aβ42.

Supramolekularne nanostrukture so zanimiva tarča za terapevtske strategije pri nevrodegenerativnih boleznih, kot sta Alzheimerjeva bolezen in amiotrofična lateralna skleroza. “

Viri: