在实验室测试中，肽纳米结构可阻止淀粉样蛋白的积累并提高神经元的存活率

在实验室测试中，肽纳米结构可阻止淀粉样蛋白的积累并提高神经元的存活率

科学家们推出了一种新型超分子疗法，可以保护人类神经元免受淀粉样蛋白引起的损伤，并为治疗阿尔茨海默氏症和相关神经退行性疾病带来新的希望。

最近发表的一项研究美国化学会杂志研究生物相容性肽两亲物在防止与神经变性相关的蛋白质错误折叠和聚集中的作用。

神经退行性疾病的重要病理特征

神经退行性疾病 (ND) 的特点是神经元死亡，导致严重的运动和认知障碍。包括帕金森病 (PD)、阿尔茨海默病 (AD) 和痴呆在内的 ND 患病率在全球范围内持续上升，从而增加了全球卫生系统的负担。

β 淀粉样蛋白 (Aβ) 和 tau 蛋白等蛋白质聚集是 AD 的特征，而 α-突触核蛋白聚集则发生在 PD 中。蛋白质聚集导致淀粉样蛋白原丝的形成，其结合成淀粉样蛋白原纤维，终止于细胞内的不同位置。

目前针对 ND 的治疗策略包括抑制蛋白质聚集体形成、消除错误折叠的蛋白质以及改变细胞反应以治疗氧化应激等并发损伤。

治疗 ND 的创新方法

先前的研究报道了材料（特别是纳米材料）通过非共价相互作用进行超分子自组装的治疗益处。基于肽的超分子材料还具有生物医学应用的多种有利特性，包括与传统肽和蛋白质相比优异的生物相容性、生物利用度和模块化性。

可以修饰氨基酸序列或肽两亲物（PAS）的组装环境等结构单元，以改变其氢键的强度和各种形态特征。此前，研究人员报道了PA纳米纤维与各种可溶性肽序列的共聚能力，形成亚稳态超分子组装体，这可以改善治疗性肽的递送，以挽救Aβ相关的神经毒性。

海藻糖是一种非还原性、不带电荷的二糖，最近被研究作为蛋白质伴侣，可以保护蛋白质免于错误折叠、变性和聚集。海藻糖还可以激活自噬并减少蛋白质聚集体的积累，从而改善神经毒性。

关于该研究

目前的研究探讨了海藻糖-PA (TPA) 在拯救淀粉样蛋白相关的神经变性中的潜在神经保护作用。研究人员推测，海藻糖的功能化将使 TPA 抑制淀粉样蛋白聚集并稳定受淀粉样蛋白相关神经毒性影响的神经元表型。

使用各种计算方法来研究非功能化 PA 和淀粉样蛋白 β-1-42 肽 (Aβ42) 之间的相互作用，以阐明它们防止淀粉样蛋白聚集的能力。 TPA的治疗潜力得到进一步评估体外使用源自人类诱导多能干细胞 (IPSC) 的神经元来确定其在保护细胞免受 Aβ42 诱导的神经毒性方面的有效性。

PA 对神经退行性疾病的治疗活性

棕榈酰-vvaaee (E2) 被选为未实现的骨架 PA，因为它具有优异的生物相容性，并且能够以优化的密度呈现神经元应用的生物活性基序。 TPA 通过缀合然后功能化 E2 C 末端的赖氨酸残基来合成。

使用小角度同步加速器 X 射线散射 (SAXS) 分析退火和未加热条件下的 E2 和 TPA 组件。 E2 在两种条件下均形成丝状纳米结构，而未经测试的 TPA 形成纳米纤维，TEMEAL TPA 形成小胶束聚集体。 TPA纳米纤维的宽度小于E2纳米纤维的宽度。

圆二色性 (CD) 光谱、溶液同步加速器广角 X 射线散射 (WAXS) 和傅里叶变换红外光谱 (FT-IR) 分析表明，TPA 组件中谷氨酸残基的去核程度较高。低温透射电子显微镜 (cryo-TEM) 和负染色 TEM 证实了光谱结果，表明无论是否经过退火，E2 都形成了扭曲的纳米纤维。

VT（变温）实验表明E2组件的熔点高于80℃。进一步加热至 90 °C 导致 E2 的 β-折叠特征消失。

TPA组装体在50°C下稳定，其β-折叠特征在65°C下收缩，表明TPA丝状组装体在低温下是亚稳态动力学超分子结构。此外，发现 TPA 超分子组装体可以改变 Aβ42 的聚集和 TPA-Aβ42 相互作用，从而改变纳米结构的形态。

用 30 μm 或更少的 TPA 处理后，人类运动神经元 (MNS) 仍然存活。单体 Aβ42 在 37°C 下孵育 16 小时以诱导 Aβ42 毒性，四种实验性 TPA 排列减少了细胞死亡，表明了不同程度的拯救。值得注意的是，未经处理的 TPA 通过减少 Aβ42 神经毒性实现了最有效的救援。

超分子纳米结构是阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病治疗策略的一个有趣的目标。 “

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