Präklinische Studien zeigen, dass innovatives Malaria-Prodrug die Leber angreift, die Wirksamkeit steigert und gleichzeitig die Toxizität reduziert

Da Malaria immer noch eine ständige und oft tödliche Bedrohung für Milliarden von Menschen auf der ganzen Welt darstellt, sind neue Therapien zur Bekämpfung der Infektion dringend erforderlich. Dies wird durch die mehreren Phasen im Lebenszyklus des Parasiten erschwert.

Ein neuer Bericht in Scientific Advances berichtet über Tafenoquin, ein Prodrug, das die Kriterien für eine Massenausrottungskampagne erfüllen könnte.

Die Malaria-Situation

Weltweit gab es fast 250 Millionen Malariainfektionen, die durch den Malariaparasiten verursacht wurden PlasmodiumIm Jahr 2021 kam es dadurch zu über 600.000 Todesfällen. Nach Angaben der afrikanischen Staats- und Regierungschefs steht möglicherweise innerhalb von 20 Jahren der größte Malaria-bedingte Gesundheitsnotstand bevor.

Während P. falciparum ist der tödlichste Parasit, P. vivax verursacht die meisten Fälle, da es den größten Lebensraum hat. Damit sind rund 3,3 Milliarden Menschen gefährdet P. vivax Infektion weltweit. Sie leben auf dem amerikanischen Kontinent, in Indien, Südostasien und im westlichen Pazifik.

Da mit einer Erweiterung des Lebensraums zu rechnen ist, wird sich die Situation in den nächsten Jahrzehnten nur noch verschlimmern. P. vivax durchläuft ein Hypnozoitenstadium, in dem der Parasit in den Leberzellen ruht. In diesem Stadium ist es für Standard-Malariatherapien unangreifbar.

Hypnozoiten bergen nicht nur das Risiko von Rückfällen, sondern sind auch der Schlüssel zur Fortsetzung der Übertragungskette dieser Personen, selbst nachdem sie gegen Malaria behandelt wurden. Der Bedarf an neuen Medikamenten, die für die Massenverabreichung und Ausrottungskampagnen geeignet sind, liegt auf der Hand.

Nur zwei 8-Aminochinolin (8-AQ)-Medikamente, Primaquin und Tafenoquin (TQ), sind für die radikale Malariaheilung zugelassen. Dieser Begriff bezieht sich auf das Entfernen P. vivax Hypnozoiten aus allen Leberzellen.

Das Problem mit Tafenoquin

Tafenoquin ist ein orales Medikament, das als Einzeldosis eingenommen wird, im Gegensatz zu der 14-tägigen Behandlung, die für Primaquin erforderlich ist. Es ist jedoch nicht für Personen mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel, einem häufigen Enzymdefekt, oder für Personen geeignet, deren G6PD-Status unbekannt ist.

Dieser Mangel, von dem weltweit etwa 400 Millionen Menschen betroffen sind – in einigen Regionen fast 17 %, bietet einen gewissen Schutz vor schwerer Malaria, erschwert aber auch die Behandlung mit Tafenoquin.

Bei betroffenen Personen kann das Medikament eine toxische Oxidation in den roten Blutkörperchen auslösen, was zu schwerer hämolytischer Anämie, Nierenversagen und bei schwerem Mangel möglicherweise zum Tod führt. Ironischerweise sind es dieselben oxidierenden Metaboliten, die diese Effekte verursachen, die es Tafenoquin auch ermöglichen, Malariaparasiten abzutöten.

Angesichts des ungleichmäßigen Zugangs zu G6PD-Tests, insbesondere in Gebieten mit geringen Ressourcen, in denen auch eine hohe Malaria-Prävalenz herrscht, ist Tafenoquin für viele, die es benötigen, ungeeignet. Darüber hinaus dienen diejenigen mit einem Mangel als Reservoir für den Parasiten und behindern so Bemühungen zur Massenausrottung.

Um diesen Herausforderungen zu begegnen, wurde Forschung an Prodrugs durchgeführt, um die therapeutische Bandbreite möglicherweise sogar geringfügig zu erweitern. Frühere Studien deuten darauf hin, dass diese Modifikationen Tafenoquin für die Anwendung bei Personen mit G6PD-Mangel sicher machen könnten.

„Während die zugelassene Dosis von 300 mg TQ in der Kohorte mit G6PD-Mangel dosislimitierend war, führte eine Dosis von 100 mg nicht zu Hämotoxizität.“ Eine TQ-Dosis von 300 mg reicht jedoch möglicherweise nicht aus, um eine radikale Heilung herbeizuführen.

Eine mögliche Lösung

Die Forscher entwickelten ein polymeres Prodrug, um den therapeutischen Index von Tafenoquin (TQ) zu verbessern, das subkutan (SC) verabreicht wird. Diese Modifikation führt zu niedrigeren Spitzenblutkonzentrationen und verringert das Risiko einer hämolytischen Anämie.

Das Prodrug wurde außerdem entwickelt, um den Transport durch Leberzellen zu optimieren. Ziel ist es, mit einer Einzeldosis eine radikale Heilung zu erreichen und gleichzeitig die Produktion hämotoxischer Metaboliten in der Leber zu minimieren.

Das Prodrug soll im Blutkreislauf stabil bleiben, wird aber im Körper durch Cathepsin-Enzyme abgebaut. Angesichts des Fehlens von Nicht-8-Aminochinolin (Nicht-8-AQ)-Optionen für radikale Heilmittel und der Praktikabilität der SC-Verabreichung bei Massenausrottungsbemühungen könnte diese Entwicklung einen bedeutenden Fortschritt darstellen.

In Vergleichsstudien erwies sich dieses Prodrug als wirksamer gegen Plasmodium berghei-Sporozoiten als orales TQ und zeigte in einem humanisierten Mausmodell mit G6PD-Mangel eine verringerte Hämolyse.

Eine große Hürde bei der Entwicklung von Medikamenten zur Radikalheilung ist das Fehlen von Tiermodellen, die die Wirkung von Anti-Hypnozoiten-Medikamenten auf Plasmodium vivax genau nachahmen. Derzeit verwendet das einzige verfügbare Primatenmodell Plasmodium cynomolgi-Hypnozoiten, und es bestehen erhebliche metabolische und pharmakologische Unterschiede zwischen den Reaktionen von Menschen und Primaten auf TQ.

Daher wurden in der Studie primäre nichtmenschliche Primatenhepatozyten mit P. cynomolgi-Hypnozoiten verwendet, um das Prodrug zu bewerten. Darüber hinaus wurden im Rahmen der Untersuchung die Herstellungskosten (COGS) und die Herstellbarkeit bewertet, um die Machbarkeit der Massenproduktion des Prodrugs zu ermitteln.

Was hat die Studie ergeben?

Durch die Modifizierung des blutstabilen Linkers im Prodrug erhöhten die Forscher die Stabilität des Prodrugs bei subkutaner Verabreichung um das Vierfache.

Das modifizierte optimierte pSVCTQ-Prodrug ließ sich leicht in den Leberzellen spalten.

Überraschenderweise zielte es auf die Leber ab, wobei die Hepatozytenexposition deutlich höher war als bei oralem TQ. Gleichzeitig zeigte es eine Selektivität mit einer deutlich geringeren Maximalkonzentration im Plasma.

Auch zwei wichtige TQ-Metaboliten waren im Vergleich zu oralem TQ in der Leber im Vergleich zum Blut selektiv erhöht. Die Exposition der Leberzellen gegenüber dem Prodrug war somit vergleichbar mit der nach oraler Verabreichung.

Es wurde eine dosisabhängige Aktivität beobachtet, wobei die Parasiten bei 10 mg/kg vollständig eliminiert wurden und somit der oralen Gabe von TQ überlegen waren. Als zugrundeliegender Mechanismus konnte somit die höhere Leberexposition nachgewiesen werden.

Dementsprechend wurde auch die Hämotoxizität mit pSVCTQ um mehr als das Doppelte reduziert, wobei der Industriestandard zur Bewertung, ein humanisiertes Mausmodell mit G6PD-Mangel, verwendet wurde. Das Prodrug bindet an Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche, um durch Endozytose in die Zelle einzudringen, zusammen mit der Menge an ASGPR-Rezeptoren, die sich im Laufe der Zeit ändert.

Die COGS könnten durch die Neugestaltung des Prodrugs auf 36 % gesenkt werden, wodurch das Produkt für ressourcenarme Umfelder attraktiver wird. Seine Herstellbarkeit könnte verbessert werden.

Schlussfolgerungen

„Diese Ergebnisse zeigen, wie das Polymer im Hinblick auf COGS-Anforderungen und gesundheitliche Chancengleichheit entwickelt und optimiert werden könnte, und nicht nur auf der Basis des therapeutischen Index.“

Das Prodrug dürfte die Aussichten auf eine Massenausrottung verbessern. Darüber hinaus könnten die Ergebnisse zur Entwicklung weiterer Therapien für mehrere innere Organe genutzt werden.

„Zusammengenommen bestätigen diese Ergebnisse, dass die auf die Leber ausgerichtete TQ-Prodrug-Designplattform ein wichtiger therapeutischer Ansatz für den spektakulär ungedeckten Bedarf an Malariatherapeutika zur radikalen Heilung ist.“

Quellen: