تظهر الدراسات قبل السريرية أن دواء الملاريا المبتكر يستهدف الكبد، مما يزيد من فعاليته مع تقليل السمية

تظهر الدراسات قبل السريرية أن دواء الملاريا المبتكر يستهدف الكبد، مما يزيد من فعاليته مع تقليل السمية

ومع أن الملاريا لا تزال تشكل تهديدا مستمرا ومميتا في كثير من الأحيان لمليارات البشر في جميع أنحاء العالم، فإن هناك حاجة ماسة إلى علاجات جديدة لمكافحة العدوى. وهذا الأمر معقد بسبب المراحل المتعددة في دورة حياة الطفيلي.

أفاد تقرير جديد في مجلة Scientific Advances عن التافينوكين، وهو عقار أولي يمكن أن يفي بمعايير حملة استئصال جماعية.

حالة الملاريا

كان هناك ما يقرب من 250 مليون إصابة بالملاريا في جميع أنحاء العالم بسبب طفيل الملارياالبلازموديوموأدى ذلك إلى وفاة أكثر من 600 ألف شخص في عام 2021. ويقول القادة الأفارقة إننا ربما نواجه أكبر حالة طوارئ صحية مرتبطة بالملاريا منذ 20 عامًا.

بينماP. المنجليةهو الطفيلي الأكثر فتكاً،P. vivaxيسبب معظم الحالات لأنه يحتوي على أكبر موطن. وهذا يعني أن حوالي 3.3 مليار شخص معرضون للخطرP. vivaxالعدوى في جميع أنحاء العالم. وهم يعيشون في الأمريكتين والهند وجنوب شرق آسيا وغرب المحيط الهادئ.

ومع توقع توسع الموائل، فإن الوضع سوف يزداد سوءًا خلال العقود القليلة القادمة.P. vivaxيمر بمرحلة التنويم المغناطيسي حيث يستقر الطفيل في خلايا الكبد. في هذه المرحلة، يكون منيعًا أمام علاجات الملاريا القياسية.

لا تشكل التنويم المغناطيسي خطر الانتكاسات فحسب، بل إنها أيضًا أساسية لاستمرار سلسلة انتقال العدوى لدى هؤلاء الأفراد حتى بعد علاجهم من الملاريا. إن الحاجة إلى أدوية جديدة مناسبة للإعطاء الجماعي وحملات الاستئصال واضحة.

تمت الموافقة على عقارين فقط من 8-أمينوكوينولين (8-AQ)، وهما بريماكين وتافينوكوين (TQ)، للعلاج الجذري للملاريا. يشير هذا المصطلح إلى الإزالةP. vivaxالتنويم المغناطيسي من جميع خلايا الكبد.

مشكلة التافينوكين

تافينوكوين هو دواء يؤخذ عن طريق الفم كجرعة وحيدة، على عكس العلاج لمدة 14 يومًا المطلوب للبريماكين. ومع ذلك، فهو غير مناسب للأشخاص الذين يعانون من نقص إنزيم الجلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز (G6PD)، وهو عيب إنزيمي شائع، أو للأشخاص الذين تكون حالة إنزيم G6PD غير معروفة.

وهذا النقص، الذي يؤثر على حوالي 400 مليون شخص في جميع أنحاء العالم - ما يقرب من 17٪ في بعض المناطق، يوفر بعض الحماية ضد الملاريا الحادة ولكنه يعقد أيضًا العلاج بالتافينوكين.

في الأفراد المصابين، يمكن أن يسبب الدواء أكسدة سامة في خلايا الدم الحمراء، مما يؤدي إلى فقر الدم الانحلالي الوخيم، والفشل الكلوي، وفي حالة النقص الشديد، ربما الموت. ومن المفارقات أن نفس المستقلبات المؤكسدة هي التي تسبب هذه التأثيرات والتي تمكن أيضًا التافينوكين من قتل طفيليات الملاريا.

ونظراً لعدم المساواة في الوصول إلى اختبار G6PD، وخاصة في المناطق منخفضة الموارد والتي تشهد أيضاً ارتفاع معدل انتشار الملاريا، فإن التافينوكين غير مناسب للعديد من الذين يحتاجون إليه. بالإضافة إلى ذلك، فإن أولئك الذين يعانون من نقص يعملون كمستودع للطفيلي، مما يعيق جهود القضاء الشامل.

ولمواجهة هذه التحديات، تم إجراء أبحاث على العقاقير الأولية لتوسيع النطاق العلاجي بشكل طفيف. تشير الدراسات السابقة إلى أن هذه التعديلات يمكن أن تجعل عقار التافينوكين آمنًا للاستخدام لدى الأشخاص الذين يعانون من نقص إنزيم G6PD.

"في حين أن الجرعة المعتمدة البالغة 300 ملغ من TQ كانت محدودة للجرعة في المجموعة التي تعاني من نقص G6PD، فإن جرعة 100 ملغ لم تؤدي إلى تسمم الدم". ومع ذلك، فإن جرعة TQ البالغة 300 ملغ قد لا تكون كافية لإنتاج شفاء جذري.

حل ممكن

طور الباحثون عقارًا أوليًا بوليمريًا لتحسين المؤشر العلاجي للتافينوكين (TQ) الذي يُعطى تحت الجلد (SC). يؤدي هذا التعديل إلى انخفاض تركيزات الدم القصوى ويقلل من خطر فقر الدم الانحلالي.

تم تصميم الدواء الأولي أيضًا لتحسين النقل عبر خلايا الكبد. الهدف هو تحقيق علاج جذري بجرعة واحدة مع تقليل إنتاج المستقلبات السامة للدم في الكبد.

من المفترض أن يظل الدواء الأولي مستقرًا في مجرى الدم، ولكن يتم تكسيره في الجسم بواسطة إنزيمات الكاثيبسين. ونظراً لعدم وجود خيارات غير 8-أمينوكوينولين (non-8-AQ) للعلاجات الجذرية والتطبيق العملي لإدارة SC في جهود الاستئصال الشامل، فإن هذا التطور يمكن أن يمثل تقدماً كبيراً.

في الدراسات المقارنة، وجد أن هذا الدواء الأولي أكثر فعالية ضد Plasmodium berghei Sporozoites من TQ الفموي وأظهر انخفاضًا في انحلال الدم في نموذج فأر متوافق مع البشر يعاني من نقص G6PD.

تتمثل إحدى العقبات الرئيسية في تطوير أدوية العلاج الجذري في عدم وجود نماذج حيوانية تحاكي بدقة تأثيرات الأدوية المضادة للتنويم المغناطيسي على Plasmodium vivax. حاليًا، يستخدم النموذج الرئيسي الوحيد المتاح Plasmodium cynomolgi hypnozoites، وهناك اختلافات أيضية ودوائية كبيرة بين استجابات الإنسان والرئيسيات لـ TQ.

ولذلك، استخدمت الدراسة خلايا الكبد الأولية غير البشرية مع P. cynomolgi hypnozoites لتقييم الدواء الأولي. بالإضافة إلى ذلك، قام التحقيق بتقييم تكلفة البضائع المباعة (COGS) وقابلية التصنيع لتحديد جدوى الإنتاج الضخم للدواء الأولي.

ماذا أظهرت الدراسة؟

ومن خلال تعديل الرابط المستقر للدم في الدواء الأولي، زاد الباحثون من استقرار الدواء الأولي أربعة أضعاف عند تناوله تحت الجلد.

تم بسهولة تقطيع عقار pSVCTQ المُحسّن المُعدل في خلايا الكبد.

والمثير للدهشة أنه استهدف الكبد، حيث كان التعرض لخلايا الكبد أعلى بكثير من TQ الفموي. وفي الوقت نفسه، أظهر انتقائية مع تركيز أقصى أقل بكثير في البلازما.

تم أيضًا زيادة انتقائي اثنين من مستقلبات TQ المهمة في الكبد مقارنة بالدم مقارنةً بـ TQ الفموي. وبالتالي فإن تعرض خلايا الكبد للعقار الأولي كان مماثلاً لما حدث بعد تناوله عن طريق الفم.

ولوحظ وجود نشاط يعتمد على الجرعة، مع القضاء التام على الطفيليات عند 10 ملغم/كغم، وبالتالي يتفوق على تناول TQ عن طريق الفم. وبالتالي يمكن إثبات أن التعرض العالي للكبد هو الآلية الأساسية.

وفقًا لذلك، تم أيضًا تقليل سمية الدم بأكثر من الضعف باستخدام pSVCTQ باستخدام معيار الصناعة للتقييم، وهو نموذج فأر متوافق مع البشر يعاني من نقص G6PD. يرتبط الدواء الأولي بمستقبلات غشائية على سطح الخلية لدخول الخلية من خلال الالتقام الخلوي، إلى جانب تغير كمية مستقبلات ASGPR مع مرور الوقت.

ومن الممكن خفض تكلفة البضائع المباعة إلى 36% من خلال إعادة تصميم الدواء الأولي، مما يجعل المنتج أكثر جاذبية للأماكن الفقيرة بالموارد. يمكن تحسين قابليتها للتصنيع.

الاستنتاجات

"توضح هذه النتائج كيف يمكن تطوير البوليمر وتحسينه مع مراعاة متطلبات تكلفة البضائع المباعة والمساواة الصحية، وليس فقط على أساس المؤشر العلاجي.".

من المرجح أن يؤدي الدواء الأولي إلى تحسين احتمالات الانقراض الجماعي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام النتائج لتطوير علاجات إضافية لأعضاء داخلية متعددة.

"تؤكد هذه النتائج مجتمعة أن منصة تصميم دواء TQ الأولي التي تستهدف الكبد هي نهج علاجي مهم لتلبية الاحتياجات المذهلة غير الملباة لعلاجات الملاريا من أجل علاج جذري.".

مصادر: