Предклиничните проучвания показват, че иновативно пролекарство срещу малария е насочено към черния дроб, повишавайки ефикасността, като същевременно намалява токсичността

Предклиничните проучвания показват, че иновативно пролекарство срещу малария е насочено към черния дроб, повишавайки ефикасността, като същевременно намалява токсичността

Тъй като маларията все още е постоянна и често фатална заплаха за милиарди хора по света, спешно са необходими нови терапии за борба с инфекцията. Това се усложнява от множеството фази в жизнения цикъл на паразита.

Нов доклад в Scientific Advances докладва за тафеноквин, пролекарство, което може да отговаря на критериите за кампания за масово унищожаване.

Ситуацията с маларията

Има близо 250 милиона маларийни инфекции по света, причинени от маларийния паразитплазмодийТова доведе до над 600 000 смъртни случая през 2021 г. Африканските лидери казват, че може би сме изправени пред най-голямата здравна криза, свързана с маларията, от 20 години насам.

ДокатоP. falciparumе най-смъртоносният паразит,P. vivaxпричинява най-много случаи, защото има най-голямо местообитание. Това означава, че около 3,3 милиарда души са изложени на рискP. vivaxИнфекция в световен мащаб. Те живеят в Америка, Индия, Югоизточна Азия и западната част на Тихия океан.

Тъй като се очаква разширяване на местообитанията, ситуацията само ще се влоши през следващите няколко десетилетия.P. vivaxпреминава през стадий на хипнозоит, в който паразитът остава в чернодробните клетки. На този етап е неуязвим за стандартните терапии срещу малария.

Хипнозоитите не само създават риск от рецидиви, но също така са ключови за продължаване на веригата на предаване при тези индивиди дори след като са били лекувани от малария. Нуждата от нови лекарства, подходящи за масово приложение и кампании за ликвидиране, е ясна.

Само две 8-аминохинолинови (8-AQ) лекарства, примаквин и тафеноквин (TQ), са одобрени за радикално лечение на малария. Този термин се отнася до отстраняванеP. vivaxХипнозоити от всички чернодробни клетки.

Проблемът с тафенохина

Тафеноквинът е перорално лекарство, което се приема като единична доза, за разлика от 14-дневното лечение, необходимо за примахин. Той обаче не е подходящ за хора с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD), често срещан ензимен дефект или за хора, чийто статус на G6PD е неизвестен.

Този дефицит, който засяга около 400 милиона души по света - близо 17% в някои региони, предлага известна защита срещу тежка малария, но също така усложнява лечението с тафеноквин.

При засегнатите индивиди лекарството може да причини токсично окисление в червените кръвни клетки, водещо до тежка хемолитична анемия, бъбречна недостатъчност и, при тежък дефицит, вероятно смърт. По ирония на съдбата, същите окислителни метаболити, които причиняват тези ефекти, също позволяват на тафеноквин да убива маларийните паразити.

Предвид неравномерния достъп до G6PD тестване, особено в райони с ниски ресурси, които също имат високо разпространение на малария, тафеноквинът е неподходящ за много, които се нуждаят от него. Освен това тези с дефицит служат като резервоар за паразита, възпрепятствайки усилията за масово унищожаване.

За справяне с тези предизвикателства са проведени изследвания върху пролекарства за потенциално дори леко разширяване на терапевтичния диапазон. Предишни проучвания показват, че тези модификации могат да направят тафеноквин безопасен за употреба при хора с дефицит на G6PD.

“Докато одобрената доза от 300 mg TQ беше ограничаваща дозата в кохортата с дефицит на G6PD, доза от 100 mg не доведе до хемотоксичност.” Въпреки това, TQ доза от 300 mg може да не е достатъчна, за да доведе до радикално излекуване.

Възможно решение

Изследователите разработиха полимерно пролекарство за подобряване на терапевтичния индекс на тафеноквин (TQ), прилаган подкожно (SC). Тази модификация води до по-ниски пикови концентрации в кръвта и намалява риска от хемолитична анемия.

Пролекарството също е предназначено да оптимизира транспорта през чернодробните клетки. Целта е да се постигне радикално излекуване с еднократна доза при минимизиране на производството на хемотоксични метаболити в черния дроб.

Пролекарството е предназначено да остане стабилно в кръвния поток, но се разгражда в тялото от ензими катепсин. Като се има предвид липсата на не-8-аминохинолин (не-8-AQ) опции за радикални лекарства и практичността на прилагането на SC в усилията за масово ликвидиране, това развитие може да представлява значителен напредък.

В сравнителни проучвания е установено, че това пролекарство е по-ефективно срещу спорозоити на Plasmodium berghei, отколкото перорален TQ и демонстрира намалена хемолиза в хуманизиран миши модел с дефицит на G6PD.

Основно препятствие при разработването на лекарства за радикално лечение е липсата на животински модели, които точно имитират ефектите на антихипнозоитните лекарства върху Plasmodium vivax. Понастоящем единственият наличен модел на примати използва хипнозоити на Plasmodium cynomolgi и има значителни метаболитни и фармакологични разлики между отговорите на хора и примати към TQ.

Следователно, изследването използва първични хепатоцити на нечовешки примати с P. cynomolgi хипнозоити, за да оцени пролекарството. В допълнение, разследването оцени себестойността на продадените стоки (COGS) и възможността за производство, за да определи осъществимостта на масовото производство на пролекарството.

Какво показа проучването?

Чрез модифициране на кръвно-стабилния линкер в пролекарството, изследователите увеличиха стабилността на пролекарството четирикратно, когато се прилага подкожно.

Модифицираното оптимизирано pSVCTQ пролекарство лесно се разцепва в чернодробните клетки.

Изненадващо, той е насочен към черния дроб, като експозицията на хепатоцитите е значително по-висока от оралната TQ. В същото време той показва селективност със значително по-ниска максимална концентрация в плазмата.

Два важни метаболита на TQ също бяха селективно увеличени в черния дроб в сравнение с кръвта в сравнение с пероралния TQ. Следователно експозицията на чернодробните клетки на пролекарството е сравнима с тази след перорално приложение.

Наблюдава се зависима от дозата активност с пълно елиминиране на паразитите при 10 mg/kg, като по този начин превъзхожда оралното приложение на TQ. Следователно по-високата експозиция на черния дроб може да се докаже като основен механизъм.

Съответно, хемотоксичността също беше намалена повече от два пъти с pSVCTQ, използвайки индустриалния стандарт за оценка, хуманизиран миши модел с дефицит на G6PD. Пролекарството се свързва с мембранните рецептори на клетъчната повърхност, за да навлезе в клетката чрез ендоцитоза, заедно с количеството ASGPR рецептори, което се променя с времето.

COGS може да бъде намален до 36% чрез редизайн на пролекарството, което прави продукта по-привлекателен за места с бедни ресурси. Може да се подобри неговата технологичност.

Изводи

“Тези резултати показват как полимерът може да бъде разработен и оптимизиран с оглед на изискванията за COGS и справедливостта в здравеопазването, а не само на базата на терапевтичен индекс.”

Пролекарството вероятно ще подобри перспективите за масово изчезване. В допълнение, резултатите могат да се използват за разработване на допълнителни терапии за множество вътрешни органи.

“Взети заедно, тези резултати потвърждават, че насочената към черния дроб платформа за проектиране на пролекарства TQ е важен терапевтичен подход за справяне с грандиозно незадоволената нужда от терапевтични средства за малария за радикално лечение.”

източници: