Předklinické studie ukazují, že inovativní prekurzor malárie se zaměřuje na játra, zvyšuje účinnost a zároveň snižuje toxicitu

Předklinické studie ukazují, že inovativní prekurzor malárie se zaměřuje na játra, zvyšuje účinnost a zároveň snižuje toxicitu

Vzhledem k tomu, že malárie je stále stálou a často smrtelnou hrozbou pro miliardy lidí na celém světě, jsou naléhavě zapotřebí nové terapie pro boj s infekcí. To je komplikováno mnoha fázemi v životním cyklu parazita.

Nová zpráva ve Scientific Advances informuje o tafenochinu, proléku, který by mohl splnit kritéria pro kampaň hromadného vymýcení.

Situace malárie

Na celém světě bylo téměř 250 milionů infekcí malárie způsobených parazitem maláriePlasmodiumTo mělo za následek více než 600 000 úmrtí v roce 2021. Afričtí vůdci říkají, že můžeme čelit největší zdravotní nouzi související s malárií za posledních 20 let.

ZatímcoP. falciparumje nejsmrtelnější parazit,P. vivaxzpůsobuje nejvíce případů, protože má největší biotop. To znamená, že v ohrožení je asi 3,3 miliardy lidíP. vivaxInfekce po celém světě. Žijí v Americe, Indii, jihovýchodní Asii a západním Pacifiku.

Vzhledem k tomu, že se očekává rozšiřování biotopů, bude se situace v příštích několika desetiletích jen zhoršovat.P. vivaxprochází hypnozoitním stadiem, ve kterém parazit spočívá v jaterních buňkách. V této fázi je nezranitelný vůči standardním terapiím malárie.

Hypnozoité představují nejen riziko recidiv, ale jsou také klíčem k pokračování řetězce přenosu u těchto jedinců i poté, co byli léčeni na malárii. Potřeba nových léků vhodných pro hromadné podávání a eradikační kampaně je jasná.

Pouze dva 8-aminochinolinové (8-AQ) léky, primaquin a tafenoquin (TQ), jsou schváleny pro radikální léčbu malárie. Tento termín označuje odstraněníP. vivaxHypnozoité ze všech jaterních buněk.

Problém s tafenochinem

Tafenochin je perorální lék, který se užívá v jedné dávce, na rozdíl od 14denní léčby vyžadované u primachinu. Není však vhodný pro osoby s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD), běžným enzymovým defektem, nebo pro osoby, jejichž stav G6PD není znám.

Tento nedostatek, který postihuje asi 400 milionů lidí na celém světě – téměř 17 % v některých regionech, nabízí určitou ochranu před těžkou malárií, ale také komplikuje léčbu tafenochinem.

U postižených jedinců může lék způsobit toxickou oxidaci v červených krvinkách, což vede k těžké hemolytické anémii, selhání ledvin a při těžkém nedostatku možná smrti. Je ironií, že tyto účinky způsobují stejné oxidační metabolity, které také umožňují tafenochinu zabíjet parazity malárie.

Vzhledem k nerovnoměrnému přístupu k testování G6PD, zejména v oblastech s nízkými zdroji, které mají také vysokou prevalenci malárie, je tafenochin nevhodný pro mnoho lidí, kteří jej potřebují. Navíc ty s nedostatkem slouží jako rezervoár pro parazita, což brání masovému vymýcení.

K řešení těchto problémů byl proveden výzkum proléčiv, aby se potenciálně i mírně rozšířil terapeutický rozsah. Předchozí studie naznačují, že tyto modifikace by mohly učinit tafenochin bezpečným pro použití u lidí s nedostatkem G6PD.

“Zatímco schválená dávka 300 mg TQ limitovala dávku u kohorty s deficitem G6PD, dávka 100 mg nevedla k hemotoxicitě.“ Dávka TQ 300 mg však nemusí stačit k radikálnímu uzdravení.

Možné řešení

Výzkumníci vyvinuli polymerní proléčivo pro zlepšení terapeutického indexu tafenochinu (TQ) podávaného subkutánně (SC). Tato modifikace vede k nižším maximálním koncentracím v krvi a snižuje riziko hemolytické anémie.

Proléčivo bylo také navrženo tak, aby optimalizovalo transport jaterními buňkami. Cílem je dosáhnout radikálního vyléčení jednorázovou dávkou při minimalizaci tvorby hemotoxických metabolitů v játrech.

Proléčivo má zůstat stabilní v krevním řečišti, ale je v těle rozkládáno enzymy katepsinu. Vzhledem k nedostatku možností ne-8-aminochinolinu (non-8-AQ) pro radikální léky a praktičnosti podávání SC v úsilí o masovou eradikaci by tento vývoj mohl představovat významný pokrok.

Ve srovnávacích studiích bylo zjištěno, že toto proléčivo je účinnější proti sporozoitům Plasmodium berghei než orální TQ a prokázalo sníženou hemolýzu na humanizovaném myším modelu s deficitem G6PD.

Hlavní překážkou ve vývoji léků pro radikální léčbu je nedostatek zvířecích modelů, které přesně napodobují účinky antihypnozoitových léků na Plasmodium vivax. V současné době používá jediný dostupný model primátů hypnozoity Plasmodium cynomolgi a mezi reakcemi člověka a primátů na TQ existují významné metabolické a farmakologické rozdíly.

Studie proto použila primární hepatocyty nehumánních primátů s hypnozoity P. cynomolgi k hodnocení proléčiva. Kromě toho šetření hodnotilo náklady na prodané zboží (COGS) a vyrobitelnost s cílem určit proveditelnost hromadné výroby proléčiva.

Co studie ukázala?

Modifikací krvně stabilního linkeru v proléku vědci čtyřnásobně zvýšili stabilitu prekurzoru při subkutánním podání.

Modifikované optimalizované proléčivo pSVCTQ bylo snadno štěpeno v jaterních buňkách.

Překvapivě se zaměřil na játra, přičemž expozice hepatocytů byla významně vyšší než orální TQ. Zároveň vykazoval selektivitu s výrazně nižší maximální koncentrací v plazmě.

Dva důležité metabolity TQ byly také selektivně zvýšeny v játrech ve srovnání s krví ve srovnání s orálním TQ. Expozice jaterních buněk proléčivu byla proto srovnatelná s expozicí po perorálním podání.

Byla pozorována aktivita závislá na dávce s úplnou eliminací parazitů při 10 mg/kg, což je lepší než orální podávání TQ. Vyšší expozice jater by tedy mohla být prokázána jako základní mechanismus.

V souladu s tím byla hemotoxicita také snížena více než dvojnásobně pomocí pSVCTQ za použití průmyslového standardu pro hodnocení, humanizovaného myšího modelu s deficitem G6PD. Proléčivo se váže na membránové receptory na buněčném povrchu a vstupuje do buňky endocytózou spolu s množstvím receptorů ASGPR, které se v průběhu času mění.

COGS by bylo možné snížit na 36 % přepracováním proléčiva, čímž by se produkt stal atraktivnějším pro prostředí s nedostatkem zdrojů. Jeho vyrobitelnost by se mohla zlepšit.

Závěry

“Tyto výsledky ukazují, jak lze polymer vyvinout a optimalizovat s ohledem na požadavky COGS a zdravotní rovnost, a to nejen na základě terapeutického indexu..“

Proléčivo pravděpodobně zlepší vyhlídky na masové vymírání. Kromě toho by výsledky mohly být použity k vývoji dalších terapií pro více vnitřních orgánů.

“Dohromady tyto výsledky potvrzují, že platforma pro návrh proléčiva TQ zaměřená na játra je důležitým terapeutickým přístupem k řešení spektakulárně nenaplněné potřeby léků na malárii pro radikální léčbu..“

Zdroje: