Prækliniske undersøgelser viser, at innovativt malaria-prodrug er rettet mod leveren, hvilket øger effektiviteten og reducerer toksiciteten

Prækliniske undersøgelser viser, at innovativt malaria-prodrug er rettet mod leveren, hvilket øger effektiviteten og reducerer toksiciteten

Da malaria stadig er en konstant og ofte dødelig trussel mod milliarder af mennesker rundt om i verden, er der et presserende behov for nye behandlingsformer for at bekæmpe infektionen. Dette kompliceres af de mange faser i parasittens livscyklus.

En ny rapport i Scientific Advances rapporterer om tafenoquin, et prodrug, der kunne opfylde kriterierne for en masseudryddelseskampagne.

Malariasituationen

Der har været næsten 250 millioner malariainfektioner på verdensplan forårsaget af malariaparasittenPlasmodiumDette resulterede i over 600.000 dødsfald i 2021. Afrikanske ledere siger, at vi muligvis står over for den største malaria-relaterede sundhedsnødsituation i 20 år.

MensP. falciparumer den dødeligste parasit,P. vivaxforårsager flest tilfælde, fordi den har det største levested. Det betyder, at omkring 3,3 milliarder mennesker er i fareP. vivaxInfektion i hele verden. De lever i Amerika, Indien, Sydøstasien og det vestlige Stillehav.

Da habitatudvidelsen forventes, vil situationen kun blive værre i løbet af de næste par årtier.P. vivaxgennemgår et hypnozoitstadium, hvor parasitten hviler i levercellerne. På dette stadium er den usårbar over for standard malariabehandlinger.

Hypnozoitter udgør ikke kun risikoen for tilbagefald, men er også nøglen til at fortsætte transmissionskæden hos disse individer, selv efter at de er blevet behandlet for malaria. Behovet for nye lægemidler egnet til masseadministration og udryddelseskampagner er klart.

Kun to 8-aminoquinolin (8-AQ) lægemidler, primaquin og tafenoquin (TQ), er godkendt til radikal helbredelse af malaria. Dette udtryk refererer til fjernelseP. vivaxHypnozoitter fra alle leverceller.

Problemet med tafenoquin

Tafenoquine er en oral medicin, der tages som en enkelt dosis, i modsætning til den 14-dages behandling, der kræves for primaquin. Det er dog ikke egnet til personer med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel, en almindelig enzymdefekt, eller til personer, hvis G6PD status er ukendt.

Denne mangel, som påvirker omkring 400 millioner mennesker verden over - næsten 17% i nogle regioner, giver en vis beskyttelse mod alvorlig malaria, men komplicerer også behandling med tafenoquin.

Hos berørte personer kan lægemidlet forårsage giftig oxidation i røde blodlegemer, hvilket fører til svær hæmolytisk anæmi, nyresvigt og, ved alvorlig mangel, muligvis død. Ironisk nok er det de samme oxiderende metabolitter, der forårsager disse virkninger, som også gør det muligt for tafenoquin at dræbe malariaparasitter.

I betragtning af den ujævne adgang til G6PD-testning, især i områder med lav ressource, der også har høj malariaprævalens, er tafenoquin uegnet for mange, der har brug for det. Derudover tjener dem med en mangel som et reservoir for parasitten, hvilket hindrer masseudryddelsesbestræbelser.

For at imødegå disse udfordringer er der blevet udført forskning i prodrugs for potentielt en smule at udvide det terapeutiske udvalg. Tidligere undersøgelser tyder på, at disse modifikationer kunne gøre tafenoquin sikkert til brug hos mennesker med G6PD-mangel.

“Mens den godkendte dosis på 300 mg TQ var dosisbegrænsende i den G6PD-mangelfulde kohorte, resulterede en dosis på 100 mg ikke i hæmotoksicitet." Men en TQ-dosis på 300 mg er muligvis ikke nok til at fremkalde radikal heling.

En mulig løsning

Forskere udviklede et polymert prodrug til at forbedre det terapeutiske indeks for tafenoquin (TQ) administreret subkutant (SC). Denne modifikation resulterer i lavere maksimale blodkoncentrationer og reducerer risikoen for hæmolytisk anæmi.

Prodruget blev også designet til at optimere transport gennem leverceller. Målet er at opnå en radikal kur med en enkelt dosis og samtidig minimere produktionen af ​​hæmotoksiske metabolitter i leveren.

Prodruget er beregnet til at forblive stabilt i blodbanen, men nedbrydes i kroppen af ​​cathepsin-enzymer. I betragtning af manglen på non-8-aminoquinolin (ikke-8-AQ) muligheder for radikale midler og praktiske SC administration i masseudryddelsesbestræbelser, kan denne udvikling repræsentere et betydeligt fremskridt.

I sammenlignende undersøgelser blev dette prodrug fundet at være mere effektivt mod Plasmodium berghei sporozoiter end oral TQ og viste reduceret hæmolyse i en humaniseret G6PD-deficient musemodel.

En stor hindring i udviklingen af ​​radikale helbredende lægemidler er manglen på dyremodeller, der nøjagtigt efterligner virkningerne af anti-hypnozoit-lægemidler på Plasmodium vivax. I øjeblikket bruger den eneste tilgængelige primatmodel Plasmodium cynomolgi-hypnozoiter, og der er betydelige metaboliske og farmakologiske forskelle mellem menneskers og primaters respons på TQ.

Derfor brugte undersøgelsen primære ikke-humane primat-hepatocytter med P. cynomolgi-hypnozoiter til at evaluere prodruget. Derudover vurderede undersøgelsen omkostningerne ved solgte varer (COGS) og fremstillingsevnen for at bestemme gennemførligheden af ​​masseproduktion af prodruget.

Hvad viste undersøgelsen?

Ved at modificere den blodstabile linker i prodruget øgede forskerne stabiliteten af ​​prodruget fire gange, når det blev administreret subkutant.

Det modificerede optimerede pSVCTQ prodrug blev let spaltet i levercellerne.

Overraskende nok målrettede det leveren, med hepatocyteksponering betydeligt højere end oral TQ. Samtidig viste den selektivitet med en signifikant lavere maksimal koncentration i plasmaet.

To vigtige TQ-metabolitter blev også selektivt øget i leveren sammenlignet med blod sammenlignet med oral TQ. Eksponeringen af ​​levercellerne for prodruget var derfor sammenlignelig med eksponeringen efter oral administration.

En dosisafhængig aktivitet blev observeret, med fuldstændig eliminering af parasitter ved 10 mg/kg, og var således overlegen i forhold til oral administration af TQ. Den højere levereksponering kunne derfor bevises som den underliggende mekanisme.

Følgelig blev hæmotoksicitet også reduceret med mere end det dobbelte med pSVCTQ under anvendelse af industristandarden til evaluering, en humaniseret G6PD-deficient musemodel. Prodruget binder til membranreceptorer på celleoverfladen for at komme ind i cellen gennem endocytose, sammen med mængden af ​​ASGPR-receptorer, der ændrer sig over tid.

COGS kunne reduceres til 36% ved at redesigne prodruget, hvilket gør produktet mere attraktivt for ressourcefattige omgivelser. Dens fremstillingsevne kunne forbedres.

Konklusioner

“Disse resultater viser, hvordan polymeren kunne udvikles og optimeres med COGS-krav og sundhedslighed i tankerne, og ikke kun på basis af terapeutisk indeks."

Prodruget vil sandsynligvis forbedre udsigterne til masseudryddelse. Derudover kunne resultaterne bruges til at udvikle yderligere terapier for flere indre organer.

“Tilsammen bekræfter disse resultater, at den levermålrettede TQ prodrug design platform er en vigtig terapeutisk tilgang til at imødekomme det spektakulære udækkede behov for malariaterapi til radikal helbredelse."

Kilder: