Προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι το καινοτόμο προφάρμακο της ελονοσίας στοχεύει στο συκώτι, αυξάνοντας την αποτελεσματικότητα και μειώνοντας την τοξικότητα

Προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι το καινοτόμο προφάρμακο της ελονοσίας στοχεύει στο συκώτι, αυξάνοντας την αποτελεσματικότητα και μειώνοντας την τοξικότητα

Καθώς η ελονοσία εξακολουθεί να αποτελεί σταθερή και συχνά θανατηφόρα απειλή για δισεκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο, χρειάζονται επειγόντως νέες θεραπείες για την καταπολέμηση της μόλυνσης. Αυτό περιπλέκεται από τις πολλαπλές φάσεις στον κύκλο ζωής του παρασίτου.

Μια νέα έκθεση στο Scientific Advances αναφέρει την ταφαινοκίνη, ένα προφάρμακο που θα μπορούσε να πληροί τα κριτήρια για μια εκστρατεία μαζικής εκρίζωσης.

Η κατάσταση της ελονοσίας

Έχουν σημειωθεί σχεδόν 250 εκατομμύρια μολύνσεις ελονοσίας παγκοσμίως που προκαλούνται από το παράσιτο της ελονοσίαςΠλασμώδιοΑυτό είχε ως αποτέλεσμα πάνω από 600.000 θανάτους το 2021. Αφρικανοί ηγέτες λένε ότι μπορεί να αντιμετωπίζουμε τη μεγαλύτερη έκτακτη ανάγκη υγείας που σχετίζεται με την ελονοσία τα τελευταία 20 χρόνια.

ΕνώP. falciparumείναι το πιο θανατηφόρο παράσιτο,P. vivaxπροκαλεί τα περισσότερα κρούσματα γιατί έχει τον μεγαλύτερο βιότοπο. Αυτό σημαίνει ότι περίπου 3,3 δισεκατομμύρια άνθρωποι βρίσκονται σε κίνδυνοP. vivaxΛοίμωξη παγκοσμίως. Ζουν στην Αμερική, την Ινδία, τη Νοτιοανατολική Ασία και τον Δυτικό Ειρηνικό.

Καθώς αναμένεται η επέκταση των οικοτόπων, η κατάσταση θα επιδεινωθεί μόνο τις επόμενες δεκαετίες.P. vivaxπερνάει από ένα στάδιο υπνοζωίτη στο οποίο το παράσιτο βρίσκεται στα ηπατικά κύτταρα. Σε αυτό το στάδιο είναι άτρωτο στις τυπικές θεραπείες ελονοσίας.

Οι υπνοζωίτες όχι μόνο θέτουν τον κίνδυνο υποτροπών, αλλά είναι επίσης το κλειδί για τη συνέχιση της αλυσίδας μετάδοσης σε αυτά τα άτομα, ακόμη και αφού έχουν υποβληθεί σε θεραπεία για ελονοσία. Η ανάγκη για νέα φάρμακα κατάλληλα για μαζική χορήγηση και εκστρατείες εκρίζωσης είναι σαφής.

Μόνο δύο φάρμακα 8-αμινοκινολίνης (8-AQ), η πριμακίνη και η ταφαινοκίνη (TQ), έχουν εγκριθεί για τη ριζική θεραπεία της ελονοσίας. Αυτός ο όρος αναφέρεται στην αφαίρεσηP. vivaxΥπνοζωίτες από όλα τα ηπατικά κύτταρα.

Το πρόβλημα με την ταφαινοκίνη

Η ταφαινοκίνη είναι ένα από του στόματος φάρμακο που λαμβάνεται ως εφάπαξ δόση, σε αντίθεση με τη θεραπεία 14 ημερών που απαιτείται για την πριμακίνη. Ωστόσο, δεν είναι κατάλληλο για άτομα με ανεπάρκεια γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης (G6PD), ένα κοινό ελάττωμα του ενζύμου ή για άτομα των οποίων η κατάσταση G6PD είναι άγνωστη.

Αυτή η ανεπάρκεια, η οποία επηρεάζει περίπου 400 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο - σχεδόν το 17% σε ορισμένες περιοχές, προσφέρει κάποια προστασία από τη σοβαρή ελονοσία, αλλά επίσης περιπλέκει τη θεραπεία με ταφαινοκίνη.

Σε προσβεβλημένα άτομα, το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει τοξική οξείδωση στα ερυθρά αιμοσφαίρια, οδηγώντας σε σοβαρή αιμολυτική αναιμία, νεφρική ανεπάρκεια και, σε σοβαρή ανεπάρκεια, πιθανώς θάνατο. Κατά ειρωνικό τρόπο, είναι οι ίδιοι οξειδωτικοί μεταβολίτες που προκαλούν αυτές τις επιδράσεις που επιτρέπουν επίσης στην ταφαινοκίνη να σκοτώνει τα παράσιτα της ελονοσίας.

Δεδομένης της άνισης πρόσβασης στις δοκιμές G6PD, ιδιαίτερα σε περιοχές με χαμηλούς πόρους που έχουν επίσης υψηλό επιπολασμό ελονοσίας, η ταφαινοκίνη είναι ακατάλληλη για πολλούς που τη χρειάζονται. Επιπλέον, εκείνα με ανεπάρκεια χρησιμεύουν ως δεξαμενή για το παράσιτο, εμποδίζοντας τις προσπάθειες μαζικής εκρίζωσης.

Για την αντιμετώπιση αυτών των προκλήσεων, έχει διεξαχθεί έρευνα σχετικά με τα προφάρμακα για να επεκταθεί δυνητικά έστω και ελαφρώς το θεραπευτικό εύρος. Προηγούμενες μελέτες υποδηλώνουν ότι αυτές οι τροποποιήσεις θα μπορούσαν να καταστήσουν την ταφαινοκίνη ασφαλή για χρήση σε άτομα με ανεπάρκεια G6PD.

"Ενώ η εγκεκριμένη δόση των 300 mg TQ ήταν δοσοπεριοριστική στην ομάδα με έλλειψη G6PD, μια δόση 100 mg δεν είχε ως αποτέλεσμα αιμοτοξικότητα.» Ωστόσο, μια δόση TQ των 300 mg μπορεί να μην είναι αρκετή για να προκαλέσει ριζική επούλωση.

Μια πιθανή λύση

Οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα πολυμερές προφάρμακο για τη βελτίωση του θεραπευτικού δείκτη της ταφαινοκίνης (TQ) που χορηγείται υποδόρια (SC). Αυτή η τροποποίηση έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα και μειώνει τον κίνδυνο αιμολυτικής αναιμίας.

Το προφάρμακο σχεδιάστηκε επίσης για τη βελτιστοποίηση της μεταφοράς μέσω των ηπατικών κυττάρων. Ο στόχος είναι να επιτευχθεί ριζική θεραπεία με μία μόνο δόση ελαχιστοποιώντας παράλληλα την παραγωγή αιμοτοξικών μεταβολιτών στο ήπαρ.

Το προφάρμακο προορίζεται να παραμείνει σταθερό στην κυκλοφορία του αίματος, αλλά διασπάται στο σώμα από τα ένζυμα καθεψίνης. Δεδομένης της έλλειψης επιλογών μη-8-αμινοκινολίνης (non-8-AQ) για ριζικές θεραπείες και της πρακτικότητας της χορήγησης SC σε προσπάθειες μαζικής εκρίζωσης, αυτή η εξέλιξη θα μπορούσε να αποτελέσει σημαντική πρόοδο.

Σε συγκριτικές μελέτες, αυτό το προφάρμακο βρέθηκε να είναι πιο αποτελεσματικό έναντι των σποροζωϊδίων Plasmodium berghei από το από του στόματος TQ και έδειξε μειωμένη αιμόλυση σε ένα εξανθρωπισμένο μοντέλο ποντικού με έλλειψη G6PD.

Ένα σημαντικό εμπόδιο στην ανάπτυξη φαρμάκων ριζικής θεραπείας είναι η έλλειψη ζωικών μοντέλων που μιμούνται με ακρίβεια τις επιδράσεις των αντι-υπνοζωϊκών φαρμάκων στο Plasmodium vivax. Επί του παρόντος, το μόνο διαθέσιμο μοντέλο πρωτευόντων χρησιμοποιεί υπνοζωίτες Plasmodium cynomolgi και υπάρχουν σημαντικές μεταβολικές και φαρμακολογικές διαφορές μεταξύ των αποκρίσεων ανθρώπου και πρωτευόντων στην TQ.

Επομένως, η μελέτη χρησιμοποίησε πρωτογενή ηπατοκύτταρα πρωτευόντων πλην του ανθρώπου με υπνοζωίτες P. cynomolgi για την αξιολόγηση του προφαρμάκου. Επιπλέον, η έρευνα αξιολόγησε το κόστος των πωληθέντων αγαθών (COGS) και τη δυνατότητα κατασκευής για να καθορίσει τη σκοπιμότητα της μαζικής παραγωγής του προφαρμάκου.

Τι έδειξε η μελέτη;

Τροποποιώντας τον σταθερό στο αίμα συνδέτη στο προφάρμακο, οι ερευνητές αύξησαν τη σταθερότητα του προφαρμάκου τέσσερις φορές όταν χορηγήθηκε υποδόρια.

Το τροποποιημένο βελτιστοποιημένο προφάρμακο pSVCTQ διασπάστηκε εύκολα στα ηπατικά κύτταρα.

Παραδόξως, στόχευε το ήπαρ, με έκθεση σε ηπατοκύτταρα σημαντικά υψηλότερη από την από του στόματος TQ. Ταυτόχρονα, έδειξε επιλεκτικότητα με σημαντικά χαμηλότερη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα.

Δύο σημαντικοί μεταβολίτες της TQ αυξήθηκαν επίσης επιλεκτικά στο ήπαρ σε σύγκριση με το αίμα σε σύγκριση με το TQ από το στόμα. Η έκθεση των ηπατικών κυττάρων στο προφάρμακο ήταν επομένως συγκρίσιμη με εκείνη μετά την από του στόματος χορήγηση.

Παρατηρήθηκε μια δοσοεξαρτώμενη δραστηριότητα, με πλήρη εξάλειψη των παρασίτων στα 10 mg/kg, υπερτερώντας έτσι από την από του στόματος χορήγηση του TQ. Ως εκ τούτου, η υψηλότερη έκθεση στο ήπαρ θα μπορούσε να αποδειχθεί ως ο υποκείμενος μηχανισμός.

Κατά συνέπεια, η αιμοτοξικότητα μειώθηκε επίσης κατά περισσότερο από δύο φορές με το pSVCTQ χρησιμοποιώντας το βιομηχανικό πρότυπο για αξιολόγηση, ένα εξανθρωπισμένο μοντέλο ποντικού με έλλειψη G6PD. Το προφάρμακο συνδέεται με υποδοχείς μεμβράνης στην κυτταρική επιφάνεια για να εισέλθει στο κύτταρο μέσω της ενδοκυττάρωσης, μαζί με την ποσότητα των υποδοχέων ASGPR που αλλάζει με την πάροδο του χρόνου.

Το COGS θα μπορούσε να μειωθεί στο 36% με τον επανασχεδιασμό του προφαρμάκου, καθιστώντας το προϊόν πιο ελκυστικό σε ρυθμίσεις με φτωχούς πόρους. Η κατασκευαστική του ικανότητα θα μπορούσε να βελτιωθεί.

συμπεράσματα

"Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν πώς το πολυμερές θα μπορούσε να αναπτυχθεί και να βελτιστοποιηθεί με γνώμονα τις απαιτήσεις COGS και την ισότητα στην υγεία, και όχι μόνο με βάση τον θεραπευτικό δείκτη.»

Το προφάρμακο είναι πιθανό να βελτιώσει τις προοπτικές μαζικής εξαφάνισης. Επιπλέον, τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη πρόσθετων θεραπειών για πολλαπλά εσωτερικά όργανα.

"Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν ότι η πλατφόρμα σχεδιασμού προφαρμάκου TQ με στόχο το ήπαρ είναι μια σημαντική θεραπευτική προσέγγιση για την αντιμετώπιση της θεαματικά ανεκπλήρωτης ανάγκης για θεραπευτικά για την ελονοσία για ριζική θεραπεία.»

Πηγές: