Los estudios preclínicos muestran que un profármaco innovador contra la malaria se dirige al hígado, lo que aumenta la eficacia y reduce la toxicidad.

Los estudios preclínicos muestran que un profármaco innovador contra la malaria se dirige al hígado, lo que aumenta la eficacia y reduce la toxicidad.

Dado que la malaria sigue siendo una amenaza constante y a menudo mortal para miles de millones de personas en todo el mundo, se necesitan con urgencia nuevas terapias para combatir la infección. Esto se complica por las múltiples fases del ciclo de vida del parásito.

Un nuevo informe en Scientific Advances informa sobre la tafenoquina, un profármaco que podría cumplir los criterios para una campaña de erradicación masiva.

La situación de la malaria

Ha habido casi 250 millones de infecciones por malaria en todo el mundo causadas por el parásito de la malaria.PlasmodioEsto provocó más de 600.000 muertes en 2021. Los líderes africanos dicen que es posible que estemos ante la mayor emergencia sanitaria relacionada con la malaria en 20 años.

MientrasP. falciparumes el parásito más mortal,P. vivaxcausa la mayoría de los casos porque tiene el hábitat más grande. Esto significa que alrededor de 3.300 millones de personas están en riesgo.P. vivaxInfección en todo el mundo. Viven en América, India, el sudeste asiático y el Pacífico occidental.

Como se espera una expansión del hábitat, la situación no hará más que empeorar en las próximas décadas.P. vivaxpasa por una etapa de hipnozoíto en la que el parásito descansa en las células del hígado. En esta etapa es invulnerable a las terapias estándar contra la malaria.

Los hipnozoítos no sólo plantean el riesgo de recaídas, sino que también son clave para continuar la cadena de transmisión en estos individuos incluso después de haber sido tratados contra la malaria. Es clara la necesidad de nuevos medicamentos adecuados para la administración masiva y campañas de erradicación.

Sólo dos fármacos de 8-aminoquinolina (8-AQ), la primaquina y la tafenoquina (TQ), están aprobados para la cura radical de la malaria. Este término se refiere a la eliminaciónP. vivaxHipnozoítos de todas las células del hígado.

El problema de la tafenoquina

La tafenoquina es un medicamento oral que se toma en una dosis única, a diferencia del tratamiento de 14 días que requiere la primaquina. Sin embargo, no es adecuado para personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), un defecto enzimático común, o para personas cuyo estado de G6PD se desconoce.

Esta deficiencia, que afecta a unos 400 millones de personas en todo el mundo (casi el 17% en algunas regiones), ofrece cierta protección contra la malaria grave, pero también complica el tratamiento con tafenoquina.

En las personas afectadas, el fármaco puede provocar oxidación tóxica en los glóbulos rojos, lo que provoca anemia hemolítica grave, insuficiencia renal y, en caso de deficiencia grave, posiblemente la muerte. Irónicamente, son los mismos metabolitos oxidantes los que causan estos efectos y los que también permiten a la tafenoquina matar los parásitos de la malaria.

Dado el acceso desigual a las pruebas de G6PD, particularmente en áreas de bajos recursos que también tienen una alta prevalencia de malaria, la tafenoquina no es adecuada para muchos de los que la necesitan. Además, aquellos con una deficiencia sirven como reservorio del parásito, lo que dificulta los esfuerzos de erradicación masiva.

Para abordar estos desafíos, se han realizado investigaciones sobre profármacos para ampliar potencialmente, aunque sea ligeramente, el rango terapéutico. Estudios anteriores sugieren que estas modificaciones podrían hacer que la tafenoquina sea segura para su uso en personas con deficiencia de G6PD.

“Si bien la dosis aprobada de 300 mg de TQ fue limitante de la dosis en la cohorte con deficiencia de G6PD, una dosis de 100 mg no provocó hemotoxicidad..” Sin embargo, una dosis de TQ de 300 mg puede no ser suficiente para producir una curación radical.

Una posible solución

Los investigadores desarrollaron un profármaco polimérico para mejorar el índice terapéutico de la tafenoquina (TQ) administrada por vía subcutánea (SC). Esta modificación da como resultado concentraciones sanguíneas máximas más bajas y reduce el riesgo de anemia hemolítica.

El profármaco también fue diseñado para optimizar el transporte a través de las células del hígado. El objetivo es conseguir una cura radical con una sola dosis minimizando la producción de metabolitos hemotóxicos en el hígado.

El profármaco está destinado a permanecer estable en el torrente sanguíneo, pero las enzimas catepsina lo descomponen en el cuerpo. Dada la falta de opciones sin 8-aminoquinolina (sin 8-AQ) para remedios radicales y la practicidad de la administración de SC en los esfuerzos de erradicación masiva, este desarrollo podría representar un avance significativo.

En estudios comparativos, se descubrió que este profármaco era más eficaz contra los esporozoitos de Plasmodium berghei que la TQ oral y demostró una hemólisis reducida en un modelo de ratón humanizado con deficiencia de G6PD.

Un obstáculo importante en el desarrollo de fármacos curativos radicales es la falta de modelos animales que imiten con precisión los efectos de los fármacos antihipnozoítos sobre Plasmodium vivax. Actualmente, el único modelo de primates disponible utiliza hipnozoitos de Plasmodium cynomolgi, y existen diferencias metabólicas y farmacológicas significativas entre las respuestas humanas y de primates a la TQ.

Por lo tanto, el estudio utilizó hepatocitos primarios de primates no humanos con hipnozoitos de P. cynomolgi para evaluar el profármaco. Además, la investigación evaluó el costo de los bienes vendidos (COGS) y la capacidad de fabricación para determinar la viabilidad de la producción en masa del profármaco.

¿Qué mostró el estudio?

Al modificar el conector estable en sangre en el profármaco, los investigadores aumentaron cuatro veces la estabilidad del profármaco cuando se administra por vía subcutánea.

El profármaco pSVCTQ optimizado modificado se escindió fácilmente en las células del hígado.

Sorprendentemente, se dirigió al hígado, con una exposición de hepatocitos significativamente mayor que la TQ oral. Al mismo tiempo mostró selectividad con una concentración máxima en plasma significativamente menor.

Dos metabolitos importantes de TQ también aumentaron selectivamente en el hígado en comparación con la sangre en comparación con la TQ oral. Por tanto, la exposición de las células hepáticas al profármaco fue comparable a la que se produce tras la administración oral.

Se observó una actividad dosis-dependiente, con eliminación completa de los parásitos a 10 mg/kg, siendo superior a la administración oral de TQ. Por lo tanto, se podría demostrar que la mayor exposición del hígado es el mecanismo subyacente.

En consecuencia, la hemotoxicidad también se redujo más del doble con pSVCTQ utilizando el estándar de la industria para la evaluación, un modelo de ratón humanizado con deficiencia de G6PD. El profármaco se une a los receptores de membrana en la superficie celular para ingresar a la célula mediante endocitosis, y la cantidad de receptores ASGPR cambia con el tiempo.

El COGS podría reducirse al 36% rediseñando el profármaco, haciendo que el producto sea más atractivo para entornos de escasos recursos. Su capacidad de fabricación podría mejorarse.

Conclusiones

“Estos resultados demuestran cómo se podría desarrollar y optimizar el polímero teniendo en cuenta los requisitos de COGS y la equidad en salud, y no solo sobre la base del índice terapéutico..”

Es probable que el profármaco mejore las perspectivas de extinción masiva. Además, los resultados podrían utilizarse para desarrollar terapias adicionales para múltiples órganos internos.

“En conjunto, estos resultados confirman que la plataforma de diseño de profármacos TQ dirigidos al hígado es un enfoque terapéutico importante para abordar la necesidad espectacularmente insatisfecha de terapias contra la malaria para una cura radical..”

Fuentes: