Prekliinilised uuringud näitavad, et uuenduslik malaaria eelravim on suunatud maksale, suurendades efektiivsust, vähendades samal ajal toksilisust

Prekliinilised uuringud näitavad, et uuenduslik malaaria eelravim on suunatud maksale, suurendades efektiivsust, vähendades samal ajal toksilisust

Kuna malaaria on endiselt pidev ja sageli surmav oht miljarditele inimestele üle maailma, on nakkuse vastu võitlemiseks hädasti vaja uusi ravimeetodeid. Selle teeb keeruliseks parasiidi elutsükli mitu faasi.

Ajakirjas Scientific Advances avaldatud uus aruanne käsitleb tafenokviini, eelravimit, mis võiks vastata massilise likvideerimiskampaania kriteeriumidele.

Malaaria olukord

Malaariaparasiidi põhjustatud malaariainfektsioonid on maailmas olnud ligi 250 miljonitPlasmodiumSelle tulemuseks oli 2021. aastal üle 600 000 surmajuhtumi. Aafrika juhtide sõnul võib meid ees oodata suurim malaariaga seotud tervisehäda 20 aasta jooksul.

KuigiP. falciparumon surmavaim parasiit,P. vivaxpõhjustab kõige rohkem juhtumeid, kuna sellel on suurim elupaik. See tähendab, et ohus on umbes 3,3 miljardit inimestP. vivaxNakatumine kogu maailmas. Nad elavad Ameerikas, Indias, Kagu-Aasias ja Vaikse ookeani lääneosas.

Kuna elupaikade laienemist on oodata, läheb olukord järgmise paarikümne aasta jooksul ainult hullemaks.P. vivaxläbib hüpnosoiidi staadiumi, mille käigus parasiit puhkab maksarakkudes. Selles etapis on see standardsete malaariaravi suhtes haavamatu.

Hüpnosoidid ei kujuta endast mitte ainult retsidiivide ohtu, vaid on ka võtmetähtsusega ülekandeahela jätkamisel nendel inimestel isegi pärast malaariaravi saamist. Vajadus uute ravimite järele, mis sobivad massiliseks manustamiseks ja likvideerimiskampaaniateks, on selge.

Malaaria radikaalseks raviks on heaks kiidetud ainult kaks 8-aminokinoliini (8-AQ) sisaldavat ravimit, primakviin ja tafenokviin (TQ). See termin viitab eemaldamiseleP. vivaxHüpnosoidid kõikidest maksarakkudest.

Probleem tafenokviiniga

Tafenokviin on suukaudne ravim, mida võetakse ühekordse annusena, erinevalt primaquine'i 14-päevasest ravist. Kuid see ei sobi inimestele, kellel on glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi (G6PD) puudulikkus, mis on tavaline ensüümi defekt, ega inimestele, kelle G6PD staatus on teadmata.

See puudus, mis mõjutab umbes 400 miljonit inimest kogu maailmas – mõnes piirkonnas peaaegu 17%, pakub mõningast kaitset raske malaaria vastu, kuid raskendab ka ravi tafenokviiniga.

Mõjutatud isikutel võib ravim põhjustada punaste vereliblede toksilist oksüdatsiooni, mis põhjustab rasket hemolüütilist aneemiat, neerupuudulikkust ja tõsise puudulikkuse korral isegi surma. Irooniline, et samad oksüdeerivad metaboliidid põhjustavad neid mõjusid, mis võimaldavad ka tafenokviinil tappa malaariaparasiite.

Arvestades ebaühtlast juurdepääsu G6PD testimisele, eriti madala ressursiga piirkondades, kus on ka kõrge malaaria levimus, ei sobi tafenokviin paljudele, kes seda vajavad. Lisaks on defitsiidiga inimesed parasiidi reservuaariks, takistades massilist hävitamist.

Nende probleemide lahendamiseks on läbi viidud uuringud eelravimite kohta, et potentsiaalselt isegi veidi laiendada terapeutilist ulatust. Varasemad uuringud näitavad, et need modifikatsioonid võivad muuta tafenokviini G6PD puudulikkusega inimestele ohutuks.

“Kuigi heakskiidetud annus 300 mg TQ oli G6PD puudulikkusega kohordis annust piirav, ei põhjustanud 100 mg annus hemotoksilisust.” Kuid 300 mg TQ-annusest ei pruugi radikaalse paranemise tekitamiseks piisata.

Võimalik lahendus

Teadlased töötasid välja polümeerse eelravimi, et parandada subkutaanselt (SC) manustatud tafenokviini (TQ) terapeutilist indeksit. Selle modifikatsiooni tulemuseks on madalam maksimaalne kontsentratsioon veres ja hemolüütilise aneemia oht.

Eelravim loodi ka selleks, et optimeerida transporti läbi maksarakkude. Eesmärk on saavutada radikaalne ravi ühe annusega, minimeerides samal ajal hemotoksiliste metaboliitide tootmist maksas.

Eelravim peaks püsima vereringes stabiilsena, kuid see laguneb organismis katepsiini ensüümide toimel. Arvestades mitte-8-aminokinoliini (mitte-8-AQ) valikute puudumist radikaalsete ravimeetodite jaoks ja SC manustamise praktilisust massilise likvideerimise jõupingutustes, võib see areng olla märkimisväärne edasiminek.

Võrdlevates uuringutes leiti, et see eelravim on Plasmodium berghei sporosoiitide vastu tõhusam kui suukaudne TQ ja näitas humaniseeritud G6PD-puuduliku hiiremudeli hemolüüsi vähenemist.

Peamine takistus radikaalselt ravivate ravimite väljatöötamisel on loommudelite puudumine, mis jäljendavad täpselt hüpnoosiidivastaste ravimite toimet Plasmodium vivaxile. Praegu kasutab ainus saadaolev primaatide mudel Plasmodium cynomolgi hüpnosoiite ning inimese ja primaadi TQ-le reageerimise vahel on olulisi metaboolseid ja farmakoloogilisi erinevusi.

Seetõttu kasutati uuringus eelravimi hindamiseks primaarseid ahviliste hepatotsüüte koos P. cynomolgi hüpnosoiitidega. Lisaks hinnati uurimise käigus müüdud kaupade maksumust (COGS) ja valmistatavust, et teha kindlaks eelravimi masstootmise otstarbekus.

Mida uuring näitas?

Eelravimi verestabiilse linkeri muutmisega suurendasid teadlased eelravimi stabiilsust subkutaansel manustamisel neli korda.

Modifitseeritud optimeeritud pSVCTQ eelravim lõhustati maksarakkudes kergesti.

Üllataval kombel oli see suunatud maksale, kusjuures hepatotsüütide ekspositsioon oli oluliselt suurem kui suukaudne TQ. Samal ajal näitas see selektiivsust oluliselt madalama maksimaalse plasmakontsentratsiooniga.

Kaks olulist TQ metaboliiti suurenesid ka maksas selektiivselt võrreldes verega võrreldes suukaudse TQ-ga. Maksarakkude kokkupuude eelravimiga oli seega võrreldav suukaudse manustamise järgsega.

Täheldati annusest sõltuvat toimet, parasiitide täielik elimineerimine annuses 10 mg/kg, mis on seega parem kui TQ suukaudne manustamine. Seetõttu võib tõestada, et selle aluseks on suurem ekspositsioon maksale.

Sellest lähtuvalt vähenes hemotoksilisus ka pSVCTQ-ga rohkem kui kaks korda, kasutades hindamiseks tööstusstandardit, humaniseeritud G6PD-puudulikku hiiremudelit. Eelravim seondub rakupinnal olevate membraaniretseptoritega, et siseneda rakku endotsütoosi kaudu, koos ASGPR retseptorite hulga muutumisega aja jooksul.

Eelravimi ümberkujundamise abil saaks COGS-i vähendada 36%-ni, muutes toote atraktiivsemaks ressursivaeste keskkonna jaoks. Selle valmistatavust saaks parandada.

Järeldused

“Need tulemused näitavad, kuidas polümeeri saab välja töötada ja optimeerida COGS-i nõudeid ja tervislikku võrdsust silmas pidades, mitte ainult terapeutilise indeksi alusel..”

Eelravim parandab tõenäoliselt massilise väljasuremise väljavaateid. Lisaks saab tulemusi kasutada mitme siseorgani jaoks täiendavate ravimeetodite väljatöötamiseks.

“Kokkuvõttes kinnitavad need tulemused, et maksale suunatud TQ-eelravimite disainiplatvorm on oluline terapeutiline lähenemine, et rahuldada tähelepanuväärselt rahuldamata vajadus malaariaravimite järele radikaalseks raviks..”

Allikad: