Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että innovatiivinen malarian aihiolääke kohdistuu maksaan, lisää tehoa ja vähentää myrkyllisyyttä

Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että innovatiivinen malarian aihiolääke kohdistuu maksaan, lisää tehoa ja vähentää myrkyllisyyttä

Malaria on edelleen jatkuva ja usein kohtalokas uhka miljardeille ihmisille ympäri maailmaa, joten uusia hoitoja tartunnan torjumiseksi tarvitaan kiireesti. Tätä monimutkaistaa loisen elinkaaren useat vaiheet.

Scientific Advancesin uusi raportti raportoi tafenokiinista, aihiolääkeestä, joka voisi täyttää joukkohävityskampanjan kriteerit.

Malaria tilanne

Maailmassa on ollut lähes 250 miljoonaa malarialoisen aiheuttamaa malariatartuntaaPlasmodiumTämä johti yli 600 000 kuolemaan vuonna 2021. Afrikan johtajat sanovat, että meillä saattaa olla edessään suurin malariaan liittyvä terveyshätä 20 vuoteen.

VaikkaP. falciparumon tappavin loinen,P. vivaxaiheuttaa eniten tapauksia, koska sillä on suurin elinympäristö. Tämä tarkoittaa, että noin 3,3 miljardia ihmistä on vaarassaP. vivaxInfektio maailmanlaajuisesti. He asuvat Amerikassa, Intiassa, Kaakkois-Aasiassa ja Länsi-Tyynenmeren alueella.

Koska elinympäristöjen odotetaan kasvavan, tilanne vain pahenee seuraavien vuosikymmenten aikana.P. vivaxkäy läpi hypnotsoiittivaiheen, jossa loinen lepää maksasoluissa. Tässä vaiheessa se on haavoittumaton tavallisille malariahoitoille.

Hypnotsoiitit eivät ainoastaan ​​aiheuta uusiutumisen riskiä, ​​vaan ovat myös avainasemassa tartuntaketjun jatkamisessa näissä yksilöissä myös malariahoidon jälkeen. Uusien joukkohoitoon ja hävittämiskampanjoihin soveltuvien lääkkeiden tarve on selvä.

Vain kaksi 8-aminokinoliinia (8-AQ) sisältävää lääkettä, primakiini ja tafenokiini (TQ), on hyväksytty malarian radikaaliin parantamiseen. Tämä termi viittaa poistamiseenP. vivaxHypnotsoiitit kaikista maksasoluista.

Tafenokiinin ongelma

Tafenokiini on suun kautta otettava lääke, joka otetaan kerta-annoksena, toisin kuin primakiinille vaadittava 14 päivän hoito. Se ei kuitenkaan sovellu ihmisille, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos, yleinen entsyymivika, tai ihmisille, joiden G6PD-tilaa ei tunneta.

Tämä puute, joka vaikuttaa noin 400 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti – lähes 17 %:sta joillakin alueilla, tarjoaa jonkin verran suojaa vakavalta malarialta, mutta myös vaikeuttaa tafenokiinihoitoa.

Sairastuneilla henkilöillä lääke voi aiheuttaa myrkyllistä hapettumista punasoluissa, mikä johtaa vakavaan hemolyyttiseen anemiaan, munuaisten vajaatoimintaan ja vakavassa vajaatoiminnassa mahdollisesti kuolemaan. Ironista kyllä, nämä vaikutukset aiheuttavat samat hapettavat metaboliitit, jotka mahdollistavat myös tafenokiinin tappavan malarialoisia.

Koska G6PD-testauksen saatavuus on epätasaista, erityisesti vähäresurssilla alueilla, joilla on myös korkea malarian esiintyvyys, tafenokiini ei sovellu monille sitä tarvitseville. Lisäksi ne, joilla on puutos, toimivat loisen säiliönä, mikä estää joukkohävitystoimia.

Näihin haasteisiin vastaamiseksi on tutkittu aihiolääkkeitä, jotka mahdollisesti jopa hieman laajentavat terapeuttista valikoimaa. Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että nämä muutokset voivat tehdä tafenokiinista turvallisen käytettäväksi ihmisillä, joilla on G6PD-puutos.

"Vaikka hyväksytty annos 300 mg TQ oli annosta rajoittava G6PD-puutteellisessa kohortissa, 100 mg:n annos ei aiheuttanut hemotoksisuutta.” 300 mg:n TQ-annos ei kuitenkaan välttämättä riitä tuottamaan radikaalia paranemista.

Mahdollinen ratkaisu

Tutkijat kehittivät polymeerisen aihiolääkkeen parantamaan ihonalaisesti (SC) annetun tafenokiinin (TQ) terapeuttista indeksiä. Tämä muutos johtaa alhaisempiin veren huippupitoisuuksiin ja vähentää hemolyyttisen anemian riskiä.

Aihiolääke suunniteltiin myös optimoimaan kuljetusta maksasolujen läpi. Tavoitteena on saada aikaan radikaali parannus yhdellä annoksella samalla kun minimoidaan hemotoksisten metaboliittien tuotanto maksassa.

Aihiolääkkeen on tarkoitus pysyä vakaana verenkierrossa, mutta se hajoaa kehossa katepsiinientsyymien vaikutuksesta. Ottaen huomioon ei-8-aminokinoliinin (ei-8-AQ) vaihtoehtojen puuttuminen radikaaleihin lääkkeisiin ja SC:n antamisen käytännöllisyys massahävitystoimissa, tämä kehitys voisi olla merkittävä edistysaskel.

Vertailevissa tutkimuksissa tämän aihiolääkeaineen havaittiin olevan tehokkaampi Plasmodium berghei sporotsoiitteja vastaan ​​kuin oraalinen TQ, ja se osoitti vähentyneen hemolyysin humanisoidussa G6PD-puutteellisessa hiirimallissa.

Suuri este radikaalien parantavien lääkkeiden kehittämisessä on sellaisten eläinmallien puute, jotka jäljittelevät tarkasti hypnotsoiitin vastaisten lääkkeiden vaikutuksia Plasmodium vivaxiin. Tällä hetkellä ainoa saatavilla oleva kädellismalli käyttää Plasmodium cynomolgi -hypnotsoiitteja, ja ihmisen ja kädellisten TQ-vasteiden välillä on merkittäviä metabolisia ja farmakologisia eroja.

Siksi tutkimuksessa käytettiin primaarisia ei-ihmiskädellisten hepatosyyttejä P. cynomolgi -hypnotsoiittien kanssa aihiolääkkeen arvioimiseksi. Lisäksi tutkimuksessa arvioitiin myytyjen tavaroiden kustannuksia (COGS) ja valmistettavuutta aihiolääkkeen massatuotannon toteutettavuuden määrittämiseksi.

Mitä tutkimus osoitti?

Modifioimalla veristabiilia linkkeriä aihiolääkkeessä tutkijat lisäsivät aihiolääkkeen stabiilisuutta nelinkertaiseksi, kun sitä annettiin ihonalaisesti.

Modifioitu optimoitu pSVCTQ-aihiolääke pilkkoutui helposti maksasoluissa.

Yllättäen se kohdistui maksaan, ja hepatosyyttien altistuminen oli merkittävästi korkeampi kuin suun TQ. Samaan aikaan se osoitti selektiivisyyttä merkittävästi pienemmällä maksimipitoisuudella plasmassa.

Kaksi tärkeää TQ-metaboliitia lisääntyi myös selektiivisesti maksassa verrattuna vereen verrattuna oraaliseen TQ:han. Maksasolujen altistuminen aihiolääkkeelle oli siksi verrattavissa oraalisen annon jälkeen.

Todettiin annoksesta riippuvainen aktiivisuus, jossa loiset poistuivat täydellisesti annoksella 10 mg/kg, mikä oli parempi kuin TQ:n oraalinen antaminen. Suurempi maksaaltistus voidaan siksi todistaa taustalla olevaksi mekanismiksi.

Vastaavasti hemotoksisuus väheni myös yli kaksinkertaiseksi pSVCTQ:lla käyttämällä arvioimiseen teollisuusstandardia, humanisoitua G6PD-puutteellista hiirimallia. Aihiolääke sitoutuu solun pinnalla oleviin kalvoreseptoreihin päästäkseen soluun endosytoosin kautta, samalla kun ASGPR-reseptorien määrä muuttuu ajan myötä.

COGS:ia voitaisiin alentaa 36 prosenttiin suunnittelemalla aihiolääke uudelleen, mikä tekee tuotteesta houkuttelevamman resurssikyhille ympäristöille. Sen valmistettavuutta voisi parantaa.

Johtopäätökset

"Nämä tulokset osoittavat, kuinka polymeeriä voitaisiin kehittää ja optimoida COGS-vaatimukset ja terveyteen liittyvän tasapuolisuuden huomioon ottaen, eikä vain terapeuttisen indeksin perusteella..”

Aihiolääke todennäköisesti parantaa mahdollisuuksia massasukupuuttoon. Lisäksi tuloksia voitaisiin käyttää lisähoitojen kehittämiseen useille sisäelimille.

"Yhdessä nämä tulokset vahvistavat, että maksaan kohdistettu TQ-aihiolääkesuunnittelualusta on tärkeä terapeuttinen lähestymistapa, jolla vastataan hämmästyttävän tyydyttämättömään malariahoitojen tarpeeseen radikaalin parantamiseksi..”

Lähteet: