Des études précliniques montrent que le promédicament innovant contre le paludisme cible le foie, augmentant ainsi l'efficacité tout en réduisant la toxicité.

Des études précliniques montrent que le promédicament innovant contre le paludisme cible le foie, augmentant ainsi l'efficacité tout en réduisant la toxicité.

Le paludisme représentant toujours une menace constante et souvent mortelle pour des milliards de personnes dans le monde, de nouveaux traitements pour combattre l’infection sont nécessaires de toute urgence. Ceci est compliqué par les multiples phases du cycle de vie du parasite.

Un nouveau rapport dans Scientific Advances fait état de la tafénoquine, un promédicament qui pourrait répondre aux critères d'une campagne d'éradication de masse.

La situation du paludisme

Il y a eu près de 250 millions d'infections palustres dans le monde causées par le parasite du paludisme.PlasmodiumCela a entraîné plus de 600 000 décès en 2021. Les dirigeants africains affirment que nous pourrions être confrontés à la plus grande urgence sanitaire liée au paludisme depuis 20 ans.

Alors queP. falciparumest le parasite le plus mortel,P. vivaxest à l'origine du plus grand nombre de cas car il possède le plus grand habitat. Cela signifie qu'environ 3,3 milliards de personnes sont menacées.P. vivaxInfection dans le monde entier. Ils vivent dans les Amériques, en Inde, en Asie du Sud-Est et dans le Pacifique occidental.

Comme on s’attend à une expansion de l’habitat, la situation ne fera qu’empirer au cours des prochaines décennies.P. vivaxpasse par une étape hypnozoïte au cours de laquelle le parasite repose dans les cellules du foie. À ce stade, il est invulnérable aux traitements antipaludiques standards.

Les hypnozoïtes présentent non seulement un risque de rechute, mais sont également essentiels à la poursuite de la chaîne de transmission chez ces individus même après avoir été traités contre le paludisme. Le besoin de nouveaux médicaments adaptés aux campagnes d’administration de masse et d’éradication est évident.

Seuls deux médicaments à base de 8-aminoquinoléine (8-AQ), la primaquine et la tafénoquine (TQ), sont approuvés pour le traitement radical du paludisme. Ce terme fait référence à la suppressionP. vivaxHypnozoïtes de toutes les cellules hépatiques.

Le problème de la tafénoquine

La tafénoquine est un médicament oral pris en dose unique, contrairement au traitement de 14 jours requis pour la primaquine. Cependant, il ne convient pas aux personnes présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), un défaut enzymatique courant, ni aux personnes dont le statut G6PD est inconnu.

Cette carence, qui touche environ 400 millions de personnes dans le monde – près de 17 % dans certaines régions, offre une certaine protection contre le paludisme grave mais complique également le traitement par la tafénoquine.

Chez les personnes affectées, le médicament peut provoquer une oxydation toxique des globules rouges, entraînant une anémie hémolytique grave, une insuffisance rénale et, en cas de déficience grave, éventuellement la mort. Ironiquement, ce sont les mêmes métabolites oxydants qui provoquent ces effets et qui permettent également à la tafénoquine de tuer les parasites du paludisme.

Compte tenu de l’accès inégal au test G6PD, en particulier dans les zones à faibles ressources où la prévalence du paludisme est également élevée, la tafénoquine ne convient pas à beaucoup de personnes qui en ont besoin. De plus, les personnes déficientes servent de réservoir au parasite, entravant ainsi les efforts d’éradication massive.

Pour relever ces défis, des recherches ont été menées sur des promédicaments susceptibles d’élargir même légèrement la gamme thérapeutique. Des études antérieures suggèrent que ces modifications pourraient rendre la tafénoquine sans danger pour les personnes présentant un déficit en G6PD.

"Bien que la dose approuvée de 300 mg TQ ait été dose-limitante dans la cohorte déficiente en G6PD, une dose de 100 mg n'a pas entraîné d'hémotoxicité..» Cependant, une dose TQ de 300 mg peut ne pas suffire à produire une guérison radicale.

Une solution possible

Les chercheurs ont développé un promédicament polymère pour améliorer l’indice thérapeutique de la tafénoquine (TQ) administrée par voie sous-cutanée (SC). Cette modification entraîne des concentrations sanguines maximales plus faibles et réduit le risque d’anémie hémolytique.

Le promédicament a également été conçu pour optimiser le transport à travers les cellules hépatiques. L’objectif est de parvenir à une guérison radicale avec une dose unique tout en minimisant la production de métabolites hémotoxiques dans le foie.

Le promédicament est destiné à rester stable dans la circulation sanguine, mais il est décomposé dans l’organisme par les enzymes cathepsines. Compte tenu du manque d’options sans 8-aminoquinoléine (non-8-AQ) pour les remèdes radicaux et du caractère pratique de l’administration SC dans les efforts d’éradication de masse, ce développement pourrait représenter une avancée significative.

Dans des études comparatives, ce promédicament s'est avéré plus efficace contre les sporozoïtes de Plasmodium berghei que le TQ oral et a démontré une hémolyse réduite dans un modèle de souris humanisée déficiente en G6PD.

Un obstacle majeur au développement de médicaments curatifs radicaux est le manque de modèles animaux imitant avec précision les effets des médicaments anti-hypnozoïtes sur Plasmodium vivax. Actuellement, le seul modèle de primate disponible utilise les hypnozoïtes de Plasmodium cynomolgi, et il existe des différences métaboliques et pharmacologiques significatives entre les réponses humaines et primates au TQ.

Par conséquent, l’étude a utilisé des hépatocytes primaires de primates non humains avec des hypnozoïtes de P. cynomolgi pour évaluer le promédicament. En outre, l'enquête a évalué le coût des marchandises vendues (COGS) et la fabricabilité afin de déterminer la faisabilité de la production de masse du promédicament.

Qu’a montré l’étude ?

En modifiant le lieur stable dans le sang dans le promédicament, les chercheurs ont quadruplé la stabilité du promédicament lorsqu’il est administré par voie sous-cutanée.

Le promédicament pSVCTQ optimisé modifié a été facilement clivé dans les cellules hépatiques.

Étonnamment, il ciblait le foie, avec une exposition des hépatocytes significativement plus élevée que la TQ orale. Dans le même temps, il a montré une sélectivité avec une concentration maximale significativement plus faible dans le plasma.

Deux métabolites importants du TQ ont également été augmentés de manière sélective dans le foie par rapport au sang par rapport au TQ oral. L’exposition des cellules hépatiques au promédicament était donc comparable à celle après administration orale.

Une activité dose-dépendante a été observée, avec une élimination complète des parasites à 10 mg/kg, ce qui est donc supérieur à l'administration orale de TQ. L’exposition plus élevée du foie pourrait donc être prouvée comme étant le mécanisme sous-jacent.

En conséquence, l’hémotoxicité a également été réduite de plus de deux fois avec pSVCTQ en utilisant la norme industrielle d’évaluation, un modèle de souris humanisée déficiente en G6PD. Le promédicament se lie aux récepteurs membranaires à la surface de la cellule pour pénétrer dans la cellule par endocytose, la quantité de récepteurs ASGPR évoluant au fil du temps.

Le COGS pourrait être réduit à 36 % en repensant le promédicament, ce qui rendrait le produit plus attrayant pour les pays aux ressources limitées. Sa fabricabilité pourrait être améliorée.

Conclusions

"Ces résultats démontrent comment le polymère pourrait être développé et optimisé en tenant compte des exigences COGS et de l'équité en matière de santé, et pas seulement sur la base de l'index thérapeutique..»

Le promédicament est susceptible d’améliorer les perspectives d’extinction massive. De plus, les résultats pourraient être utilisés pour développer des thérapies supplémentaires pour plusieurs organes internes.

"Pris ensemble, ces résultats confirment que la plateforme de conception de promédicaments TQ ciblant le foie constitue une approche thérapeutique importante pour répondre au besoin spectaculairement non satisfait de traitements antipaludiques pour une guérison radicale..»

Sources :