Pretkliničke studije pokazuju da inovativni prolijek protiv malarije djeluje na jetru, povećavajući učinkovitost uz smanjenje toksičnosti

Pretkliničke studije pokazuju da inovativni prolijek protiv malarije djeluje na jetru, povećavajući učinkovitost uz smanjenje toksičnosti

Budući da je malarija još uvijek stalna i često smrtonosna prijetnja milijardama ljudi diljem svijeta, hitno su potrebne nove terapije za borbu protiv infekcije. Ovo je komplicirano višestrukim fazama u životnom ciklusu parazita.

Novo izvješće u časopisu Scientific Advances izvještava o tafenoquinu, predlijeku koji bi mogao zadovoljiti kriterije za kampanju masovnog iskorjenjivanja.

Situacija s malarijom

U svijetu je bilo gotovo 250 milijuna infekcija malarijom uzrokovanih parazitom malarijeplazmodijTo je rezultiralo s više od 600 000 smrtnih slučajeva u 2021. Afrički čelnici kažu da se možda suočavamo s najvećom zdravstvenom krizom povezanom s malarijom u posljednjih 20 godina.

DokP. falciparumist der tödlichste Parasit, P. vivaxuzrokuje najviše slučajeva jer ima najveće stanište. This means that around 3.3 billion people are at riskP. vivaxZaraza u cijelom svijetu. Žive u Americi, Indiji, jugoistočnoj Aziji i zapadnom Pacifiku.

Budući da se očekuje širenje staništa, situacija će se samo pogoršati tijekom sljedećih nekoliko desetljeća.P. vivaxprolazi kroz stadij hipnozoita u kojem parazit miruje u stanicama jetre. U ovoj je fazi neranjiv na standardne terapije malarije.

Hipnozoiti ne samo da predstavljaju rizik od recidiva, već su i ključni za nastavak lanca prijenosa kod ovih osoba čak i nakon što su liječeni od malarije. Potreba za novim lijekovima prikladnim za masovnu primjenu i kampanje iskorjenjivanja je jasna.

Samo dva 8-aminokinolinska (8-AQ) lijeka, primaquine i tafenoquine (TQ), odobrena su za radikalno liječenje malarije. Ovaj izraz se odnosi na uklanjanjeP. vivaxHipnozoiti iz svih stanica jetre.

Problem s tafenokinom

Tafenokin je oralni lijek koji se uzima kao jedna doza, za razliku od 14-dnevnog liječenja potrebnog za primakin. Međutim, nije prikladan za osobe s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), uobičajenim defektom enzima, ili za osobe čiji status G6PD nije poznat.

Ovaj nedostatak, koji pogađa oko 400 milijuna ljudi diljem svijeta - gotovo 17% u nekim regijama, nudi određenu zaštitu od teške malarije, ali također komplicira liječenje tafenokinom.

U pogođenih osoba, lijek može uzrokovati toksičnu oksidaciju u crvenim krvnim stanicama, što dovodi do teške hemolitičke anemije, zatajenja bubrega i, u slučaju teškog nedostatka, moguće smrti. Ironično, isti oksidirajući metaboliti koji uzrokuju te učinke također omogućuju tafenoquinu da ubije parazite malarije.

S obzirom na neujednačen pristup G6PD testiranju, osobito u područjima s niskim resursima koja također imaju visoku prevalenciju malarije, tafenokin nije prikladan za mnoge kojima je potreban. Osim toga, oni s nedostatkom služe kao rezervoar za parazite, ometajući napore masovnog iskorjenjivanja.

Kako bi se odgovorilo na te izazove, provedeno je istraživanje o prolijekovima kako bi se potencijalno čak i malo proširio terapeutski raspon. Prethodne studije sugeriraju da bi te izmjene mogle učiniti tafenokin sigurnim za upotrebu kod ljudi s nedostatkom G6PD.

“Dok je odobrena doza od 300 mg TQ bila ograničavajuća doza u kohorti s nedostatkom G6PD, doza od 100 mg nije rezultirala hemotoksičnošću.” Međutim, TQ doza od 300 mg možda neće biti dovoljna za radikalno ozdravljenje.

Moguće rješenje

Istraživači su razvili polimerni prolijek za poboljšanje terapeutskog indeksa tafenokvina (TQ) primijenjenog supkutano (SC). Ova izmjena rezultira nižim vršnim koncentracijama u krvi i smanjuje rizik od hemolitičke anemije.

Predlijek je također dizajniran za optimizaciju transporta kroz jetrene stanice. Cilj je postići radikalno izlječenje jednom dozom uz minimiziranje proizvodnje hemotoksičnih metabolita u jetri.

Predlijek treba ostati stabilan u krvotoku, ali se u tijelu razgrađuje enzimima katepsina. S obzirom na nedostatak ne-8-aminokinolinskih (ne-8-AQ) opcija za radikalne lijekove i praktičnost SC primjene u naporima masovnog iskorjenjivanja, ovaj bi razvoj mogao predstavljati značajan napredak.

U usporednim studijama, pokazalo se da je ovaj predlijek učinkovitiji protiv sporozoita Plasmodium berghei nego oralni TQ i pokazao je smanjenu hemolizu u humaniziranom modelu miša s nedostatkom G6PD.

Glavna prepreka u razvoju lijekova za radikalno liječenje je nedostatak životinjskih modela koji točno oponašaju učinke lijekova protiv hipnozoita na Plasmodium vivax. Trenutno jedini dostupni model primata koristi hipnozoite Plasmodium cynomolgi, a postoje značajne metaboličke i farmakološke razlike između odgovora ljudi i primata na TQ.

Stoga je studija koristila primarne hepatocite primata neljudi s hipnozoitima P. cynomolgi za procjenu predlijeka. Osim toga, istraživanje je procijenilo trošak prodane robe (COGS) i proizvodnost kako bi se utvrdila izvedivost masovne proizvodnje predlijeka.

Što je studija pokazala?

Modificiranjem poveznice koja je stabilna u krvi u predlijeku, istraživači su povećali stabilnost predlijeka četiri puta kada se daje supkutano.

Modificirani optimizirani pSVCTQ prolijek se lako cijepa u stanicama jetre.

Iznenađujuće, ciljao je na jetru, s izloženošću hepatocita znatno višom od oralne TQ. Istodobno je pokazao selektivnost sa značajno nižom maksimalnom koncentracijom u plazmi.

Dva važna metabolita TQ također su selektivno povećana u jetri u usporedbi s krvi u usporedbi s oralnim TQ. Izloženost jetrenih stanica prolijeku bila je stoga usporediva s onom nakon oralne primjene.

Uočena je aktivnost ovisna o dozi, s potpunom eliminacijom parazita pri dozi od 10 mg/kg, čime je bila bolja od oralne primjene TQ. Veća izloženost jetre stoga bi se mogla dokazati kao temeljni mehanizam.

U skladu s tim, hemotoksičnost je također smanjena za više od dva puta s pSVCTQ korištenjem industrijskog standarda za procjenu, humaniziranog modela miša s nedostatkom G6PD. Predlijek se veže na membranske receptore na površini stanice kako bi ušao u stanicu kroz endocitozu, zajedno s količinom ASGPR receptora koja se mijenja tijekom vremena.

COGS bi se mogao smanjiti na 36% redizajniranjem predlijeka, čineći proizvod privlačnijim okruženjima sa siromašnim resursima. Mogla bi se poboljšati njegova proizvodnost.

Zaključci

“Ovi rezultati pokazuju kako bi se polimer mogao razviti i optimizirati imajući na umu COGS zahtjeve i zdravstvenu pravednost, a ne samo na temelju terapeutskog indeksa.”

Predlijek će vjerojatno poboljšati izglede za masovno izumiranje. Osim toga, rezultati bi se mogli koristiti za razvoj dodatnih terapija za više unutarnjih organa.

“Uzeti zajedno, ovi rezultati potvrđuju da je platforma dizajna prolijekova TQ usmjerena na jetru važan terapijski pristup za rješavanje spektakularno nezadovoljene potrebe za terapijom malarije za radikalno liječenje.”

Izvori: