A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az innovatív malária prodrug a májat célozza meg, növelve a hatékonyságot, miközben csökkenti a toxicitást

A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az innovatív malária prodrug a májat célozza meg, növelve a hatékonyságot, miközben csökkenti a toxicitást

Mivel a malária továbbra is állandó és gyakran halálos veszélyt jelent emberek milliárdjaira szerte a világon, sürgősen új terápiákra van szükség a fertőzés leküzdésére. Ezt bonyolítja a parazita életciklusának több fázisa.

A Scientific Advances új jelentése a tafenokinról, egy olyan prodrugról számol be, amely megfelelhet a tömeges felszámolási kampány kritériumainak.

A malária helyzete

Világszerte közel 250 millió maláriás fertőzést okoztak a malária parazitaPlasmodiumEnnek eredményeként 2021-ben több mint 600 000 ember halt meg. Afrika vezetői szerint az elmúlt 20 év legnagyobb maláriával összefüggő egészségügyi vészhelyzetével kell szembenéznünk.

MígP. falciparuma leghalálosabb parazita,P. vivaxokozza a legtöbb esetet, mert itt van a legnagyobb élőhelye. Ez azt jelenti, hogy körülbelül 3,3 milliárd ember van veszélybenP. vivaxFertőzés világszerte. Amerikában, Indiában, Délkelet-Ázsiában és a Csendes-óceán nyugati részén élnek.

Mivel az élőhelyek bővülése várható, a helyzet a következő néhány évtizedben csak tovább romlik.P. vivaxátmegy egy hipnozoita szakaszon, amelyben a parazita a májsejtekben nyugszik. Ebben a szakaszban sebezhetetlen a szokásos maláriaterápiákkal szemben.

A hipnozoiták nemcsak a visszaesések kockázatát jelentik, hanem kulcsfontosságúak az átviteli lánc folytatásában is ezekben az egyénekben, még akkor is, ha malária miatt kezelték őket. Egyértelmű, hogy szükség van új, tömeges beadásra és felszámolási kampányokra alkalmas gyógyszerekre.

Csak két 8-aminokinolin (8-AQ) gyógyszer, a primakin és a tafenokin (TQ) engedélyezett a malária radikális gyógyítására. Ez a kifejezés az eltávolításra vonatkozikP. vivaxHipnozoiták minden májsejtből.

A tafenokin problémája

A tafenokin egy orális gyógyszer, amelyet egyetlen adagban kell bevenni, szemben a primakin 14 napos kezelésével. Mindazonáltal nem alkalmas glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiányban szenvedőknek, amelyek egy gyakori enzimhiány, vagy olyan személyek számára, akiknek a G6PD-státusza ismeretlen.

Ez a hiány, amely körülbelül 400 millió embert érint világszerte – egyes régiókban közel 17%-át – védelmet nyújt a súlyos malária ellen, de megnehezíti a tafenokinnal történő kezelést is.

Az érintett egyénekben a gyógyszer toxikus oxidációt okozhat a vörösvértestekben, ami súlyos hemolitikus anémiához, veseelégtelenséghez és súlyos hiány esetén akár halálhoz is vezethet. Ironikus módon ugyanazok az oxidáló metabolitok okozzák ezeket a hatásokat, amelyek lehetővé teszik a tafenokin számára a malária paraziták elpusztítását is.

Tekintettel a G6PD-teszthez való egyenlőtlen hozzáférésre, különösen az alacsony erőforrásokkal rendelkező területeken, ahol a malária előfordulása is magas, a tafenokin nem alkalmas sok rászoruló számára. Ezenkívül a hiányossággal rendelkezők a parazita tárolójaként szolgálnak, akadályozva a tömeges felszámolási erőfeszítéseket.

E kihívások kezelése érdekében kutatásokat végeztek prodrugokkal, amelyek potenciálisan kismértékben is kiterjesztik a terápiás tartományt. Korábbi tanulmányok azt sugallják, hogy ezek a módosítások biztonságossá tehetik a tafenokint a G6PD-hiányban szenvedő betegeknél.

"Míg a jóváhagyott 300 mg-os TQ dózis korlátozó volt a G6PD-hiányos kohorszban, a 100 mg-os dózis nem okozott hemotoxicitást..” Előfordulhat azonban, hogy a 300 mg-os TQ-dózis nem elegendő a radikális gyógyuláshoz.

Egy lehetséges megoldás

A kutatók polimer prodrugot fejlesztettek ki a szubkután (SC) beadott tafenokin (TQ) terápiás indexének javítására. Ez a módosítás alacsonyabb csúcskoncentrációt eredményez a vérben, és csökkenti a hemolitikus anémia kockázatát.

A prodrugot a májsejteken keresztüli transzport optimalizálására is tervezték. A cél az, hogy egyetlen dózissal radikális gyógyulást érjünk el, miközben minimalizáljuk a hemotoxikus metabolitok termelődését a májban.

A prodrugnak stabilan kell maradnia a véráramban, de a szervezetben a katepszin enzimek lebontják. Tekintettel a nem 8-amino-kinolin (non-8-AQ) lehetőségek hiányára a radikális gyógymódokra és az SC beadás gyakorlatiasságára a tömeges felszámolási erőfeszítésekben, ez a fejlődés jelentős előrelépést jelenthet.

Az összehasonlító vizsgálatokban ezt a prodrugot hatékonyabbnak találták Plasmodium berghei sporozoitákkal szemben, mint az orális TQ-t, és csökkent hemolízist mutatott ki egy humanizált G6PD-hiányos egérmodellben.

A radikális gyógymódok kifejlesztésének egyik fő akadálya az olyan állatmodellek hiánya, amelyek pontosan utánozzák a hipnozoita elleni gyógyszerek Plasmodium vivaxra gyakorolt ​​hatását. Jelenleg az egyetlen elérhető főemlősmodell Plasmodium cynomolgi hipnozoitákat használ, és jelentős metabolikus és farmakológiai különbségek vannak az ember és a főemlős TQ-ra adott válaszai között.

Ezért a vizsgálat primer nem humán főemlős májsejteket és P. cynomolgi hipnozoitákat használt a prodrug értékelésére. Ezenkívül a vizsgálat értékelte az eladott áruk költségét (COGS) és a gyárthatóságot, hogy meghatározza a prodrug tömeggyártásának megvalósíthatóságát.

Mit mutatott ki a tanulmány?

A prodrugban lévő vérstabil linker módosításával a kutatók négyszeresére növelték a prodrug stabilitását szubkután beadva.

A módosított optimalizált pSVCTQ prodrug könnyen hasadt a májsejtekben.

Meglepő módon a májat célozta meg, a hepatocita expozíció jelentősen magasabb, mint az orális TQ. Ugyanakkor szelektivitást mutatott, szignifikánsan alacsonyabb maximális plazmakoncentráció mellett.

Két fontos TQ metabolit is szelektíven megemelkedett a májban a vérhez képest az orális TQ-hoz képest. A májsejtek prodrug-expozíciója ezért hasonló volt az orális adagolás utánihoz.

Dózisfüggő aktivitást figyeltek meg, a paraziták teljes eliminációjával 10 mg/kg dózisnál, így jobb, mint a TQ orális adagolása. A magasabb májexpozíció tehát bizonyítható a mögöttes mechanizmusnak.

Ennek megfelelően a hemotoxicitás is több mint kétszeresére csökkent a pSVCTQ-val, amely az ipari szabványt, egy humanizált G6PD-hiányos egérmodellt alkalmazta az értékeléshez. A prodrug a sejtfelszínen lévő membránreceptorokhoz kötődik, hogy endocitózison keresztül bejusson a sejtbe, az ASGPR receptorok mennyiségével együtt az idő múlásával.

A COGS 36%-ra csökkenthető a prodrug újratervezésével, vonzóbbá téve a terméket az erőforrás-szegény környezet számára. Gyárthatóságát lehetne javítani.

Következtetések

"Ezek az eredmények azt mutatják be, hogyan lehet a polimert kifejleszteni és optimalizálni a COGS-követelmények és az egészségügyi igazságosság szem előtt tartásával, nem csak a terápiás index alapján..”

A prodrug valószínűleg javítani fogja a tömeges kihalás kilátásait. Ezen túlmenően az eredmények felhasználhatók további terápiák kidolgozására több belső szerv számára.

"Összességében ezek az eredmények megerősítik, hogy a májra célzott TQ prodrug tervezési platform fontos terápiás megközelítés a malária terápiás szerek iránti, radikális gyógymódok iránti, látványosan kielégítetlen igényének kielégítésére..”

Források: