Studi preclinici mostrano che un profarmaco innovativo contro la malaria prende di mira il fegato, aumentando l’efficacia e riducendo la tossicità

Studi preclinici mostrano che un profarmaco innovativo contro la malaria prende di mira il fegato, aumentando l’efficacia e riducendo la tossicità

Poiché la malaria rappresenta ancora una minaccia costante e spesso fatale per miliardi di persone in tutto il mondo, sono urgentemente necessarie nuove terapie per combattere l’infezione. Ciò è complicato dalle molteplici fasi del ciclo di vita del parassita.

Un nuovo rapporto pubblicato su Scientific Advances parla della tafenochina, un profarmaco che potrebbe soddisfare i criteri per una campagna di eradicazione di massa.

La situazione della malaria

Ci sono state quasi 250 milioni di infezioni malariche in tutto il mondo causate dal parassita della malariaPlasmodioCiò ha provocato oltre 600.000 morti nel 2021. I leader africani affermano che potremmo trovarci di fronte alla più grande emergenza sanitaria legata alla malaria degli ultimi 20 anni.

MentreP. falciparumè il parassita più mortale,P. vivaxcausa la maggior parte dei casi perché ha l'habitat più grande. Ciò significa che circa 3,3 miliardi di persone sono a rischioP. vivaxInfezione in tutto il mondo. Vivono nelle Americhe, in India, nel sud-est asiatico e nel Pacifico occidentale.

Poiché è prevista l’espansione dell’habitat, la situazione non potrà che peggiorare nei prossimi decenni.P. vivaxattraversa uno stadio ipnozoita in cui il parassita riposa nelle cellule del fegato. In questa fase è invulnerabile alle terapie standard contro la malaria.

Gli ipnozoiti non solo comportano il rischio di ricadute, ma sono anche fondamentali per continuare la catena di trasmissione in questi individui anche dopo che sono stati trattati per la malaria. La necessità di nuovi farmaci adatti alla somministrazione di massa e alle campagne di eradicazione è chiara.

Solo due farmaci a base di 8-aminochinolina (8-AQ), la primachina e la tafenochina (TQ), sono approvati per la cura radicale della malaria. Questo termine si riferisce alla rimozioneP. vivaxIpnozoiti da tutte le cellule del fegato.

Il problema con la tafenochina

La tafenochina è un farmaco orale che viene assunto in dose singola, a differenza del trattamento di 14 giorni richiesto per la primachina. Tuttavia, non è adatto a persone con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), un difetto enzimatico comune, o a persone il cui stato di G6PD è sconosciuto.

Questa carenza, che colpisce circa 400 milioni di persone in tutto il mondo – quasi il 17% in alcune regioni, offre una certa protezione contro la malaria grave ma complica anche il trattamento con tafenochina.

Negli individui affetti, il farmaco può causare ossidazione tossica nei globuli rossi, portando ad anemia emolitica grave, insufficienza renale e, in caso di grave carenza, possibilmente alla morte. Ironicamente, sono gli stessi metaboliti ossidanti a causare questi effetti che consentono alla tafenochina di uccidere i parassiti della malaria.

Dato l’accesso disomogeneo ai test G6PD, in particolare nelle aree con poche risorse che hanno anche un’elevata prevalenza della malaria, la tafenochina non è adatta per molti che ne hanno bisogno. Inoltre, quelli con una carenza fungono da serbatoio per il parassita, ostacolando gli sforzi di eradicazione di massa.

Per affrontare queste sfide, sono state condotte ricerche sui profarmaci per ampliare potenzialmente anche leggermente il range terapeutico. Studi precedenti suggeriscono che queste modifiche potrebbero rendere la tafenochina sicura per l’uso nelle persone con deficit di G6PD.

“Mentre la dose approvata di 300 mg TQ era dose-limitante nella coorte con deficit di G6PD, una dose di 100 mg non ha provocato emototossicità.” Tuttavia, una dose TQ di 300 mg potrebbe non essere sufficiente per produrre una guarigione radicale.

Una possibile soluzione

I ricercatori hanno sviluppato un profarmaco polimerico per migliorare l'indice terapeutico della tafenochina (TQ) somministrata per via sottocutanea (SC). Questa modifica si traduce in concentrazioni di picco nel sangue più basse e riduce il rischio di anemia emolitica.

Il profarmaco è stato progettato anche per ottimizzare il trasporto attraverso le cellule del fegato. L'obiettivo è ottenere una cura radicale con una singola dose riducendo al minimo la produzione di metaboliti emotossici nel fegato.

Il profarmaco è destinato a rimanere stabile nel flusso sanguigno, ma viene scomposto nell'organismo dagli enzimi catepsina. Data la mancanza di opzioni non-8-aminochinoline (non-8-AQ) per rimedi radicali e la praticità della somministrazione di SC negli sforzi di eradicazione di massa, questo sviluppo potrebbe rappresentare un progresso significativo.

In studi comparativi, questo profarmaco si è rivelato più efficace contro gli sporozoiti di Plasmodium berghei rispetto al TQ orale e ha dimostrato una ridotta emolisi in un modello murino umanizzato carente di G6PD.

Uno dei principali ostacoli allo sviluppo di farmaci per la cura radicale è la mancanza di modelli animali che imitino accuratamente gli effetti dei farmaci anti-ipnozoiti sul Plasmodium vivax. Attualmente, l'unico modello di primati disponibile utilizza ipnozoiti di Plasmodium cynomolgi e esistono differenze metaboliche e farmacologiche significative tra le risposte umane e quelle dei primati alla TQ.

Pertanto, lo studio ha utilizzato epatociti primari di primati non umani con ipnozoiti di P. cynomolgi per valutare il profarmaco. Inoltre, l'indagine ha valutato il costo dei beni venduti (COGS) e la producibilità per determinare la fattibilità della produzione di massa del profarmaco.

Cosa ha mostrato lo studio?

Modificando il linker stabile al sangue nel profarmaco, i ricercatori hanno aumentato di quattro volte la stabilità del profarmaco quando somministrato per via sottocutanea.

Il profarmaco pSVCTQ ottimizzato modificato è stato facilmente scisso nelle cellule epatiche.

Sorprendentemente, ha preso di mira il fegato, con un’esposizione degli epatociti significativamente più elevata rispetto alla TQ orale. Allo stesso tempo, ha mostrato selettività con una concentrazione massima significativamente inferiore nel plasma.

Due importanti metaboliti del TQ sono risultati selettivamente aumentati anche nel fegato rispetto al sangue rispetto al TQ orale. L'esposizione delle cellule epatiche al profarmaco è stata quindi paragonabile a quella dopo somministrazione orale.

È stata osservata un'attività dose-dipendente, con eliminazione completa dei parassiti a 10 mg/kg, risultando quindi superiore alla somministrazione orale di TQ. La maggiore esposizione del fegato potrebbe quindi essere dimostrata come il meccanismo sottostante.

Di conseguenza, anche l’emotossicità è stata ridotta di oltre il doppio con pSVCTQ utilizzando lo standard industriale per la valutazione, un modello murino umanizzato carente di G6PD. Il profarmaco si lega ai recettori di membrana sulla superficie cellulare per entrare nella cellula attraverso l'endocitosi, insieme alla quantità di recettori ASGPR che cambia nel tempo.

Il COGS potrebbe essere ridotto al 36% riprogettando il profarmaco, rendendo il prodotto più attraente per ambienti poveri di risorse. La sua producibilità potrebbe essere migliorata.

Conclusioni

“Questi risultati dimostrano come il polimero potrebbe essere sviluppato e ottimizzato tenendo presente i requisiti COGS e l’equità sanitaria, e non solo sulla base dell’indice terapeutico.”

È probabile che il profarmaco migliori le prospettive di un’estinzione di massa. Inoltre, i risultati potrebbero essere utilizzati per sviluppare terapie aggiuntive per più organi interni.

“Nel loro insieme, questi risultati confermano che la piattaforma di progettazione del profarmaco TQ mirato al fegato è un importante approccio terapeutico per affrontare il bisogno straordinariamente insoddisfatto di terapie contro la malaria per una cura radicale.”

Fonti: