Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad naujoviškas maliarijos provaistas veikia kepenis, padidindamas veiksmingumą ir sumažindamas toksiškumą

Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad naujoviškas maliarijos provaistas veikia kepenis, padidindamas veiksmingumą ir sumažindamas toksiškumą

Kadangi maliarija vis dar yra nuolatinė ir dažnai mirtina grėsmė milijardams žmonių visame pasaulyje, skubiai reikia naujų gydymo būdų kovai su infekcija. Tai apsunkina kelios parazito gyvavimo ciklo fazės.

Naujoje „Scientific Advances“ ataskaitoje pranešama apie tafenokviną, provaistą, galintį atitikti masinės naikinimo kampanijos kriterijus.

Maliarijos situacija

Pasaulyje buvo beveik 250 milijonų maliarijos infekcijų, kurias sukėlė maliarijos parazitasPlasmodiumDėl to 2021 m. mirė daugiau nei 600 000 žmonių. Afrikos lyderiai sako, kad galime susidurti su didžiausia su maliarija susijusia sveikatos krize per 20 metų.

NorsP. falciparumyra mirtiniausias parazitas,P. vivaxsukelia daugiausia atvejų, nes turi didžiausią buveinę. Tai reiškia, kad maždaug 3,3 mlrd. žmonių gresia pavojusP. vivaxInfekcija visame pasaulyje. Jie gyvena Amerikoje, Indijoje, Pietryčių Azijoje ir Ramiojo vandenyno vakarinėje dalyje.

Kadangi tikimasi buveinių plėtros, per ateinančius kelis dešimtmečius padėtis tik pablogės.P. vivaxpereina hipnozoito stadiją, kurios metu parazitas ilsisi kepenų ląstelėse. Šiame etape jis yra nepažeidžiamas standartinių maliarijos gydymo būdų.

Hipnozoitai ne tik kelia atkryčių pavojų, bet ir yra labai svarbūs tęsiant šių asmenų perdavimo grandinę net ir po to, kai jie buvo gydomi nuo maliarijos. Aiškus naujų vaistų, tinkamų masiniam vartojimui ir likvidavimo kampanijoms, poreikis.

Tik du 8-aminochinolino (8-AQ) vaistai – primakinas ir tafenokvinas (TQ) – patvirtinti radikaliam maliarijos gydymui. Šis terminas reiškia pašalinimąP. vivaxHipnozoitai iš visų kepenų ląstelių.

Tafenokvino problema

Tafenokvinas yra geriamasis vaistas, vartojamas kaip viena dozė, o ne 14 dienų gydymas, reikalingas primaquine. Tačiau jis netinka žmonėms, turintiems gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės (G6PD) trūkumą – dažną fermento defektą, arba žmonėms, kurių G6PD būklė nežinoma.

Šis trūkumas, kuriuo serga apie 400 milijonų žmonių visame pasaulyje – beveik 17 % kai kuriuose regionuose, suteikia tam tikrą apsaugą nuo sunkios maliarijos, bet taip pat apsunkina gydymą tafenokvinu.

Sergantiems asmenims vaistas gali sukelti toksinę raudonųjų kraujo kūnelių oksidaciją, dėl kurios gali išsivystyti sunki hemolizinė anemija, inkstų nepakankamumas, o esant dideliam trūkumui – mirtis. Ironiška, kad šiuos poveikius sukelia tie patys oksiduojantys metabolitai, kurie taip pat leidžia tafenokvinui sunaikinti maliarijos parazitus.

Atsižvelgiant į nevienodą prieigą prie G6PD tyrimų, ypač mažai išteklių turinčiose vietovėse, kuriose taip pat yra didelis maliarija, tafenokvinas netinka daugeliui, kuriems jo reikia. Be to, tie, kurie turi trūkumą, yra parazito rezervuaras, trukdantis masinėms naikinimo pastangoms.

Siekiant išspręsti šiuos iššūkius, buvo atlikti provaistų tyrimai, kurie gali net šiek tiek išplėsti terapinį diapazoną. Ankstesni tyrimai rodo, kad dėl šių modifikacijų tafenokvinas gali būti saugus žmonėms, turintiems G6PD trūkumą.

“Nors patvirtinta 300 mg TQ dozė buvo ribojanti G6PD trūkumo grupėje, 100 mg dozė nesukėlė hemotoksiškumo.. Tačiau 300 mg TQ dozės gali nepakakti radikaliam gijimui.

Galimas sprendimas

Tyrėjai sukūrė polimerinį provaistą, kad pagerintų po oda (SC) vartojamo tafenokvino (TQ) terapinį indeksą. Dėl šios modifikacijos sumažėja didžiausia koncentracija kraujyje ir sumažėja hemolizinės anemijos rizika.

Provaistas taip pat buvo sukurtas siekiant optimizuoti transportavimą per kepenų ląsteles. Tikslas yra pasiekti radikalų išgydymą naudojant vieną dozę, tuo pačiu sumažinant hemotoksinių metabolitų gamybą kepenyse.

Provaistas turi išlikti stabilus kraujyje, tačiau organizme jį skaido katepsino fermentai. Atsižvelgiant į tai, kad nėra 8-aminochinolino (ne 8-AQ) galimybių radikalioms priemonėms ir SC skyrimo praktiškumą masinio išnaikinimo pastangose, ši plėtra galėtų būti reikšminga pažanga.

Lyginamaisiais tyrimais nustatyta, kad šis provaistas yra veiksmingesnis prieš Plasmodium berghei sporozoitus nei per burną vartojamas TQ ir parodė sumažėjusią hemolizę humanizuoto G6PD trūkumo pelės modelyje.

Pagrindinė kliūtis kuriant radikaliai išgydomus vaistus yra gyvūnų modelių, kurie tiksliai imituotų vaistų nuo hipnozoito poveikį Plasmodium vivax, trūkumas. Šiuo metu vienintelis turimas primatų modelis naudoja Plasmodium cynomolgi hipnozoitus, ir yra didelių metabolinių ir farmakologinių skirtumų tarp žmogaus ir primatų atsako į TQ.

Todėl tyrime buvo naudojami pirminiai nežmoginiai primatų hepatocitai su P. cynomolgi hipnozoitais, siekiant įvertinti provaistą. Be to, tyrime buvo vertinama parduotų prekių savikaina (COGS) ir pagaminamumas, siekiant nustatyti masinės provaisto gamybos galimybes.

Ką parodė tyrimas?

Modifikuodami kraujui stabilų jungiklį provaisto, mokslininkai padidino provaisto stabilumą keturis kartus, kai jis buvo vartojamas po oda.

Modifikuotas optimizuotas pSVCTQ provaistas buvo lengvai suskaidytas kepenų ląstelėse.

Keista, kad jis buvo nukreiptas į kepenis, o hepatocitų ekspozicija buvo žymiai didesnė nei peroralinis TQ. Tuo pačiu metu jis parodė selektyvumą, kai didžiausia koncentracija plazmoje buvo žymiai mažesnė.

Du svarbūs TQ metabolitai taip pat selektyviai padidėjo kepenyse, palyginti su krauju, palyginti su geriamuoju TQ. Todėl provaisto poveikis kepenų ląstelėms buvo panašus į išgėrus.

Pastebėtas nuo dozės priklausomas aktyvumas, visiškai pašalinus parazitus vartojant 10 mg/kg dozę, o tai buvo pranašesnė už geriamąjį TQ. Todėl gali būti įrodyta, kad didesnis poveikis kepenims yra pagrindinis mechanizmas.

Atitinkamai, hemotoksiškumas taip pat buvo sumažintas daugiau nei du kartus naudojant pSVCTQ, naudojant įvertinimo pramonės standartą, humanizuotą G6PD trūkumo pelės modelį. Provaistas prisijungia prie membraninių receptorių ląstelės paviršiuje, kad patektų į ląstelę endocitozės būdu, kartu su ASGPR receptorių kiekiu, bėgant laikui.

COGS galėtų būti sumažintas iki 36 %, perkuriant provaistą, todėl produktas taps patrauklesnis žmonėms, kuriems trūksta išteklių. Jo pagaminamumą būtų galima pagerinti.

Išvados

“Šie rezultatai parodo, kaip polimeras gali būti sukurtas ir optimizuotas atsižvelgiant į COGS reikalavimus ir teisingumą sveikatai, o ne tik remiantis terapiniu indeksu..

Tikėtina, kad provaistas pagerins masinio išnykimo perspektyvas. Be to, rezultatai gali būti naudojami kuriant papildomus daugelio vidaus organų gydymo būdus.

“Visi šie rezultatai patvirtina, kad į kepenis nukreipta TQ provaistų projektavimo platforma yra svarbus terapinis metodas, padedantis patenkinti nepatenkintą maliarijos gydymo poreikį radikaliam gydymui..

Šaltiniai: