Preklīniskie pētījumi liecina, ka inovatīvs malārijas priekšzāļu mērķis ir aknas, palielinot efektivitāti, vienlaikus samazinot toksicitāti

Preklīniskie pētījumi liecina, ka inovatīvs malārijas priekšzāļu mērķis ir aknas, palielinot efektivitāti, vienlaikus samazinot toksicitāti

Tā kā malārija joprojām ir pastāvīgs un bieži nāvējošs drauds miljardiem cilvēku visā pasaulē, ir steidzami nepieciešamas jaunas terapijas cīņai pret infekciju. To sarežģī vairākas parazīta dzīves cikla fāzes.

Jaunajā Scientific Advances ziņojumā ir ziņots par tafenokvīnu — priekšzāļu, kas varētu atbilst masveida izskaušanas kampaņas kritērijiem.

Malārijas situācija

Visā pasaulē ir bijuši gandrīz 250 miljoni malārijas infekciju, ko izraisījis malārijas parazītsPlazmodijs2021. gadā tas izraisīja vairāk nekā 600 000 nāves gadījumu. Āfrikas līderi saka, ka mēs, iespējams, saskaramies ar lielāko ar malāriju saistīto veselības ārkārtas situāciju pēdējo 20 gadu laikā.

KamērP. falciparumir nāvējošākais parazīts,P. vivaxizraisa visvairāk gadījumu, jo tai ir vislielākais biotops. Tas nozīmē, ka aptuveni 3,3 miljardi cilvēku ir pakļauti riskamP. vivaxInfekcija visā pasaulē. Viņi dzīvo Amerikā, Indijā, Dienvidaustrumāzijā un Klusā okeāna rietumu daļā.

Tā kā ir paredzama biotopu paplašināšanās, situācija tuvāko desmitgažu laikā tikai pasliktināsies.P. vivaxiziet hipnozoīta stadiju, kurā parazīts atrodas aknu šūnās. Šajā posmā tas ir neievainojams pret standarta malārijas terapiju.

Hipnozoīti ne tikai rada recidīvu risku, bet arī ir galvenais, lai turpinātu šo personu pārnešanas ķēdi pat pēc malārijas ārstēšanas. Nepieciešamība pēc jaunām zālēm, kas piemērotas masveida ievadīšanai un izskaušanas kampaņām, ir skaidra.

Tikai divas 8-aminohinolīna (8-AQ) zāles, primaquine un tafenoquine (TQ), ir apstiprinātas radikālai malārijas ārstēšanai. Šis termins attiecas uz noņemšanuP. vivaxHipnozoīti no visām aknu šūnām.

Problēma ar tafenokvīnu

Tafenokvīns ir perorāls medikaments, ko lieto kā vienu devu, atšķirībā no 14 dienu ārstēšanas, kas nepieciešama primaquine. Tomēr tas nav piemērots cilvēkiem ar glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes (G6PD) deficītu, kas ir izplatīts enzīmu defekts, vai cilvēkiem, kuru G6PD statuss nav zināms.

Šis trūkums, kas skar aptuveni 400 miljonus cilvēku visā pasaulē — gandrīz 17% dažos reģionos, piedāvā zināmu aizsardzību pret smagu malāriju, bet arī sarežģī ārstēšanu ar tafenokvīnu.

Slimām personām zāles var izraisīt toksisku oksidāciju sarkanajās asins šūnās, izraisot smagu hemolītisku anēmiju, nieru mazspēju un smaga deficīta gadījumā, iespējams, nāvi. Ironiski, ka tieši tie paši oksidējošie metabolīti izraisa šīs sekas, kas arī ļauj tafenokvīnam iznīcināt malārijas parazītus.

Ņemot vērā nevienmērīgo piekļuvi G6PD testēšanai, jo īpaši apgabalos ar zemiem resursiem, kuros ir arī liela malārijas izplatība, tafenokvīns nav piemērots daudziem, kam tas ir nepieciešams. Turklāt tie, kuriem ir trūkums, kalpo kā parazītu rezervuārs, kavējot masveida izskaušanas centienus.

Lai risinātu šīs problēmas, ir veikti pētījumi par priekšzālēm, lai, iespējams, pat nedaudz paplašinātu terapeitisko diapazonu. Iepriekšējie pētījumi liecina, ka šīs modifikācijas var padarīt tafenokvīnu drošu lietošanai cilvēkiem ar G6PD deficītu.

"Lai gan apstiprinātā 300 mg TQ deva bija devu ierobežojoša G6PD deficīta kohortā, 100 mg deva neizraisīja hemotoksicitāti.”. Tomēr 300 mg TQ deva var nebūt pietiekama, lai radītu radikālu dziedināšanu.

Iespējamais risinājums

Pētnieki izstrādāja polimēru priekšzāles, lai uzlabotu subkutāni (SC) ievadītā tafenokvīna (TQ) terapeitisko indeksu. Šīs modifikācijas rezultātā samazinās maksimālā koncentrācija asinīs un samazinās hemolītiskās anēmijas risks.

Priekšzāles tika izstrādātas arī, lai optimizētu transportēšanu caur aknu šūnām. Mērķis ir panākt radikālu izārstēšanu ar vienu devu, vienlaikus samazinot hemotoksisko metabolītu veidošanos aknās.

Paredzēts, ka priekšzāles asinsritē saglabājas stabilas, bet organismā to sadala katepsīna enzīmi. Ņemot vērā ne-8-aminohinolīna (bez 8-AQ) iespēju trūkumu radikāliem līdzekļiem un SC ievadīšanas praktiskumu masveida izskaušanas centienos, šī attīstība varētu būt ievērojams progress.

Salīdzinošajos pētījumos tika konstatēts, ka šis priekšzāles ir efektīvākas pret Plasmodium berghei sporozoītiem nekā perorālais TQ un demonstrēja samazinātu hemolīzi humanizētā G6PD deficīta peles modelī.

Galvenais šķērslis radikāli izārstētu zāļu izstrādē ir tādu dzīvnieku modeļu trūkums, kas precīzi atdarina antihipnozoītu zāļu iedarbību uz Plasmodium vivax. Pašlaik vienīgais pieejamais primātu modelis izmanto Plasmodium cynomolgi hipnozoītus, un pastāv būtiskas vielmaiņas un farmakoloģiskas atšķirības starp cilvēka un primātu reakciju uz TQ.

Tāpēc pētījumā tika izmantoti primārie primātu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, hepatocīti ar P. cynomolgi hipnozoītiem, lai novērtētu priekšzāļu. Turklāt izmeklēšanā tika novērtētas pārdoto preču izmaksas (COGS) un izgatavojamība, lai noteiktu priekšzāļu masveida ražošanas iespējamību.

Ko parādīja pētījums?

Modificējot asins stabilo saistvielu priekšzālē, pētnieki četras reizes palielināja priekšzāles stabilitāti, ievadot to subkutāni.

Modificētais optimizētais pSVCTQ priekšzāles tika viegli sadalīts aknu šūnās.

Pārsteidzoši, tas bija vērsts uz aknām, un hepatocītu iedarbība bija ievērojami augstāka nekā perorālais TQ. Tajā pašā laikā tas uzrādīja selektivitāti ar ievērojami zemāku maksimālo koncentrāciju plazmā.

Arī divi svarīgi TQ metabolīti tika selektīvi palielināti aknās, salīdzinot ar asinīm, salīdzinot ar perorālo TQ. Tāpēc aknu šūnu iedarbība uz priekšzālēm bija salīdzināma ar iedarbību pēc perorālas lietošanas.

Tika novērota no devas atkarīga aktivitāte, pilnībā likvidējot parazītus pie 10 mg/kg, tādējādi pārsniedzot perorālu TQ ievadīšanu. Tāpēc var pierādīt, ka lielāka iedarbība uz aknām ir pamatā esošais mehānisms.

Attiecīgi hemotoksicitāte tika samazināta arī vairāk nekā divas reizes ar pSVCTQ, izmantojot novērtēšanai nozares standartu, humanizētu G6PD deficīta peles modeli. Priekšzāles saistās ar membrānas receptoriem uz šūnas virsmas, lai iekļūtu šūnā ar endocitozes palīdzību, kā arī ASGPR receptoru daudzums laika gaitā mainās.

COGS varētu samazināt līdz 36%, pārveidojot priekšzāles, padarot produktu pievilcīgāku resursiem nabadzīgajiem iestatījumiem. Tā izgatavojamību varētu uzlabot.

Secinājumi

"Šie rezultāti parāda, kā polimēru var izstrādāt un optimizēt, ņemot vērā COGS prasības un veselības vienlīdzību, nevis tikai pamatojoties uz terapeitisko indeksu.”.

Iespējams, ka priekšzāles uzlabos masveida izzušanas izredzes. Turklāt rezultātus varētu izmantot, lai izstrādātu papildu terapiju vairākiem iekšējiem orgāniem.

"Kopumā šie rezultāti apstiprina, ka uz aknām mērķēta TQ priekšzāļu izstrādes platforma ir svarīga terapeitiska pieeja, lai risinātu iespaidīgi neapmierinātās malārijas terapijas nepieciešamību radikālai ārstēšanai.”.

Avoti: