Preklinische onderzoeken tonen aan dat innovatieve malaria-prodrugs zich richten op de lever, waardoor de werkzaamheid toeneemt en de toxiciteit wordt verminderd

Preklinische onderzoeken tonen aan dat innovatieve malaria-prodrugs zich richten op de lever, waardoor de werkzaamheid toeneemt en de toxiciteit wordt verminderd

Omdat malaria nog steeds een constante en vaak dodelijke bedreiging vormt voor miljarden mensen over de hele wereld, zijn nieuwe therapieën om de infectie te bestrijden dringend nodig. Dit wordt gecompliceerd door de meerdere fasen in de levenscyclus van de parasiet.

Een nieuw rapport in Scientific Advances rapporteert over tafenoquine, een prodrug die zou kunnen voldoen aan de criteria voor een massale uitroeiingscampagne.

De malariasituatie

Er zijn wereldwijd bijna 250 miljoen malaria-infecties veroorzaakt door de malariaparasietPlasmodiumDit resulteerde in meer dan 600.000 sterfgevallen in 2021. Afrikaanse leiders zeggen dat we mogelijk te maken krijgen met de grootste malaria-gerelateerde noodsituatie in twintig jaar.

TerwijlP. falciparumis de dodelijkste parasiet,P. vivaxveroorzaakt de meeste gevallen omdat het de grootste habitat heeft. Dit betekent dat ongeveer 3,3 miljard mensen gevaar lopenP. vivaxInfectie wereldwijd. Ze leven in Amerika, India, Zuidoost-Azië en de westelijke Stille Oceaan.

Omdat de uitbreiding van het leefgebied wordt verwacht, zal de situatie de komende decennia alleen maar verslechteren.P. vivaxdoorloopt een hypnozoietstadium waarin de parasiet in de levercellen rust. In dit stadium is het onkwetsbaar voor standaard malariatherapieën.

Hypnozoïeten brengen niet alleen het risico van terugval met zich mee, maar zijn ook van cruciaal belang voor het voortzetten van de overdrachtsketen bij deze personen, zelfs nadat ze voor malaria zijn behandeld. De behoefte aan nieuwe medicijnen die geschikt zijn voor massale toediening en uitroeiingscampagnes is duidelijk.

Slechts twee 8-aminoquinoline (8-AQ) geneesmiddelen, primaquine en tafenoquine (TQ), zijn goedgekeurd voor de radicale genezing van malaria. Deze term verwijst naar verwijderingP. vivaxHypnozoïeten uit alle levercellen.

Het probleem met tafenoquine

Tafenoquine is een oraal medicijn dat als een enkele dosis wordt ingenomen, in tegenstelling tot de 14-daagse behandeling die voor primaquine nodig is. Het is echter niet geschikt voor mensen met een tekort aan glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD), een veelvoorkomend enzymdefect, of voor mensen van wie de G6PD-status onbekend is.

Dit tekort, dat wereldwijd ongeveer 400 miljoen mensen treft (bijna 17% in sommige regio's), biedt enige bescherming tegen ernstige malaria, maar compliceert ook de behandeling met tafenoquine.

Bij getroffen personen kan het medicijn toxische oxidatie in de rode bloedcellen veroorzaken, wat leidt tot ernstige hemolytische anemie, nierfalen en, bij ernstig tekort, mogelijk de dood. Ironisch genoeg zijn het dezelfde oxiderende metabolieten die deze effecten veroorzaken en die tafenoquine ook in staat stellen malariaparasieten te doden.

Gezien de ongelijke toegang tot G6PD-testen, vooral in gebieden met weinig middelen en een hoge malaria-prevalentie, is tafenoquine ongeschikt voor velen die het nodig hebben. Bovendien dienen degenen met een tekort als reservoir voor de parasiet, waardoor massale uitroeiingsinspanningen worden belemmerd.

Om deze uitdagingen aan te pakken, is er onderzoek gedaan naar prodrugs om het therapeutische bereik mogelijk zelfs enigszins uit te breiden. Eerdere studies suggereren dat deze aanpassingen tafenoquine veilig zouden kunnen maken voor gebruik bij mensen met G6PD-deficiëntie.

“Hoewel de goedgekeurde dosis van 300 mg TQ dosisbeperkend was in het G6PD-deficiënte cohort, resulteerde een dosis van 100 mg niet in hemotoxiciteit..” Een TQ-dosis van 300 mg is echter mogelijk niet voldoende om radicale genezing teweeg te brengen.

Een mogelijke oplossing

Onderzoekers ontwikkelden een polymere prodrug om de therapeutische index van tafenoquine (TQ) subcutaan toegediend (SC) te verbeteren. Deze aanpassing resulteert in lagere piekbloedconcentraties en vermindert het risico op hemolytische anemie.

De prodrug is ook ontworpen om het transport door de levercellen te optimaliseren. Het doel is om met een enkele dosis een radicale genezing te bereiken, terwijl de productie van hemotoxische metabolieten in de lever wordt geminimaliseerd.

Het is de bedoeling dat de prodrug stabiel blijft in de bloedbaan, maar wordt in het lichaam afgebroken door cathepsine-enzymen. Gezien het gebrek aan niet-8-aminoquinoline (non-8-AQ) opties voor radicale remedies en de praktische toepasbaarheid van SC-toediening bij massale uitroeiingsinspanningen, zou deze ontwikkeling een aanzienlijke vooruitgang kunnen betekenen.

In vergelijkende onderzoeken bleek dit prodrug effectiever te zijn tegen Plasmodium berghei sporozoïeten dan orale TQ en verminderde hemolyse in een gehumaniseerd G6PD-deficiënt muismodel.

Een belangrijk obstakel bij de ontwikkeling van radicale geneesmiddelen is het gebrek aan diermodellen die de effecten van anti-hypnozoïtische medicijnen op Plasmodium vivax nauwkeurig nabootsen. Momenteel maakt het enige beschikbare primatenmodel gebruik van hypnozoïeten van Plasmodium cynomolgi, en er zijn significante metabolische en farmacologische verschillen tussen de reacties van mensen en primaten op TQ.

Daarom werd in het onderzoek gebruik gemaakt van primaire hepatocyten van niet-menselijke primaten met P. cynomolgi-hypnozoïeten om de prodrug te evalueren. Bovendien evalueerde het onderzoek de kosten van verkochte goederen (COGS) en de maakbaarheid om de haalbaarheid van massaproductie van de prodrug te bepalen.

Wat bleek uit het onderzoek?

Door de bloedstabiele linker in de prodrug te modificeren, verhoogden de onderzoekers de stabiliteit van de prodrug met een factor vier wanneer deze subcutaan werd toegediend.

Het gemodificeerde geoptimaliseerde pSVCTQ-prodrug werd gemakkelijk in de levercellen gesplitst.

Verrassend genoeg richtte het zich op de lever, waarbij de blootstelling aan hepatocyten aanzienlijk hoger was dan orale TQ. Tegelijkertijd vertoonde het selectiviteit met een aanzienlijk lagere maximale concentratie in het plasma.

Twee belangrijke TQ-metabolieten waren ook selectief verhoogd in de lever vergeleken met bloed vergeleken met orale TQ. De blootstelling van de levercellen aan de prodrug was daarom vergelijkbaar met die na orale toediening.

Er werd een dosisafhankelijke activiteit waargenomen, met volledige eliminatie van parasieten bij 10 mg/kg, wat dus superieur is aan orale toediening van TQ. De hogere blootstelling aan de lever zou daarom kunnen worden bewezen als het onderliggende mechanisme.

Dienovereenkomstig werd de hemotoxiciteit ook met meer dan tweevoudig verminderd met pSVCTQ met behulp van de industriestandaard voor evaluatie, een gehumaniseerd G6PD-deficiënt muismodel. De prodrug bindt zich aan membraanreceptoren op het celoppervlak en komt de cel binnen via endocytose, waarbij de hoeveelheid ASGPR-receptoren in de loop van de tijd verandert.

COGS zou kunnen worden teruggebracht tot 36% door de prodrug opnieuw te ontwerpen, waardoor het product aantrekkelijker wordt voor omgevingen met weinig middelen. De maakbaarheid ervan zou verbeterd kunnen worden.

Conclusies

“Deze resultaten laten zien hoe het polymeer kan worden ontwikkeld en geoptimaliseerd met COGS-vereisten en gezondheidsgelijkheid in gedachten, en niet alleen op basis van therapeutische index..”

De prodrug zal waarschijnlijk de vooruitzichten op massale uitsterving verbeteren. Bovendien kunnen de resultaten worden gebruikt om aanvullende therapieën voor meerdere interne organen te ontwikkelen.

“Alles bij elkaar bevestigen deze resultaten dat het op de lever gerichte TQ-prodrug-ontwerpplatform een ​​belangrijke therapeutische benadering is om tegemoet te komen aan de spectaculair onvervulde behoefte aan malariatherapieën voor radicale genezing..”

Bronnen: