Prekliniske studier viser nyskapende malaria-prodrug retter seg mot leveren, øker effektiviteten samtidig som den reduserer toksisitet

Prekliniske studier viser nyskapende malaria-prodrug retter seg mot leveren, øker effektiviteten samtidig som den reduserer toksisitet

Med malaria fortsatt en konstant og ofte dødelig trussel mot milliarder av mennesker rundt om i verden, er det et presserende behov for nye terapier for å bekjempe infeksjonen. Dette kompliseres av de mange fasene i parasittens livssyklus.

En ny rapport i Scientific Advances rapporterer om tafenokin, et prodrug som kan oppfylle kriteriene for en masseutryddelseskampanje.

Malariasituasjonen

Det har vært nesten 250 millioner malariainfeksjoner over hele verden forårsaket av malariaparasittenPlasmodiumDette resulterte i over 600 000 dødsfall i 2021. Afrikanske ledere sier at vi kan stå overfor den største malaria-relaterte helsekrisen på 20 år.

MensP. falciparumer den dødeligste parasitten,P. vivaxforårsaker flest tilfeller fordi den har størst habitat. Dette betyr at rundt 3,3 milliarder mennesker er i faresonenP. vivaxInfeksjon over hele verden. De bor i Amerika, India, Sørøst-Asia og det vestlige Stillehavet.

Ettersom habitatutvidelse er forventet, vil situasjonen bare bli verre i løpet av de neste tiårene.P. vivaxgår gjennom et hypnozoittstadium der parasitten hviler i levercellene. På dette stadiet er den usårbar for standard malariabehandlinger.

Hypnozoitter utgjør ikke bare risiko for tilbakefall, men er også nøkkelen til å fortsette overføringskjeden hos disse individene selv etter at de har blitt behandlet for malaria. Behovet for nye legemidler egnet for masseadministrasjon og utryddelseskampanjer er tydelig.

Bare to 8-aminokinolin (8-AQ) legemidler, primakin og tafenokin (TQ), er godkjent for radikal kur mot malaria. Dette begrepet refererer til fjerningP. vivaxHypnozoitter fra alle leverceller.

Problemet med tafenokin

Tafenokin er en oral medisin som tas som en enkeltdose, i motsetning til 14-dagers behandling som kreves for primakin. Det er imidlertid ikke egnet for personer med mangel på glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD), en vanlig enzymdefekt, eller for personer hvis G6PD-status er ukjent.

Denne mangelen, som rammer rundt 400 millioner mennesker over hele verden - nesten 17 % i noen regioner, gir en viss beskyttelse mot alvorlig malaria, men kompliserer også behandling med tafenokin.

Hos berørte individer kan stoffet forårsake giftig oksidasjon i røde blodlegemer, noe som fører til alvorlig hemolytisk anemi, nyresvikt og, ved alvorlig mangel, muligens død. Ironisk nok er det de samme oksiderende metabolittene som forårsaker disse effektene som også gjør at tafenokin kan drepe malariaparasitter.

Gitt den ujevn tilgang til G6PD-testing, spesielt i områder med lite ressurser som også har høy malariaprevalens, er tafenokin uegnet for mange som trenger det. I tillegg tjener de med mangel som et reservoar for parasitten, og hindrer masseutryddelse.

For å møte disse utfordringene har det blitt utført forskning på prodrugs for å potensielt til og med litt utvide det terapeutiske området. Tidligere studier tyder på at disse modifikasjonene kan gjøre tafenokin trygt for bruk hos personer med G6PD-mangel.

"Mens den godkjente dosen på 300 mg TQ var dosebegrensende i den G6PD-mangelfulle kohorten, resulterte ikke en dose på 100 mg i hemotoksisitet." Imidlertid kan en TQ-dose på 300 mg ikke være nok til å produsere radikal helbredelse.

En mulig løsning

Forskere utviklet et polymert prodrug for å forbedre den terapeutiske indeksen for tafenokin (TQ) administrert subkutant (SC). Denne modifikasjonen resulterer i lavere toppkonsentrasjoner i blodet og reduserer risikoen for hemolytisk anemi.

Prodruget ble også utviklet for å optimalisere transport gjennom leverceller. Målet er å oppnå en radikal kur med en enkelt dose samtidig som produksjonen av hemotoksiske metabolitter i leveren minimeres.

Prodruget er ment å forbli stabilt i blodet, men brytes ned i kroppen av katepsinenzymer. Gitt mangelen på ikke-8-aminokinolin (ikke-8-AQ) alternativer for radikale rettsmidler og praktiske SC-administrasjonen i masseutryddelsesarbeid, kan denne utviklingen representere et betydelig fremskritt.

I sammenlignende studier ble dette prodrug funnet å være mer effektivt mot Plasmodium berghei sporozoitter enn oral TQ og viste redusert hemolyse i en humanisert G6PD-mangelfull musemodell.

Et stort hinder i utviklingen av radikale kurmedisiner er mangelen på dyremodeller som nøyaktig etterligner effekten av antihypnozoittmedisiner på Plasmodium vivax. Foreløpig bruker den eneste tilgjengelige primatmodellen Plasmodium cynomolgi-hypnozoitter, og det er betydelige metabolske og farmakologiske forskjeller mellom menneskers og primats respons på TQ.

Derfor brukte studien primære ikke-humane primat-hepatocytter med P. cynomolgi-hypnozoitter for å evaluere prodruget. I tillegg evaluerte undersøkelsen kostnadene for solgte varer (COGS) og produksjonsevnen for å bestemme gjennomførbarheten av masseproduksjon av prodruget.

Hva viste studien?

Ved å modifisere den blodstabile linkeren i prodruget, økte forskerne stabiliteten til prodruget fire ganger når det ble administrert subkutant.

Det modifiserte optimaliserte pSVCTQ-prodruget ble lett spaltet i levercellene.

Overraskende nok målrettet den leveren, med hepatocytteksponering betydelig høyere enn oral TQ. Samtidig viste den selektivitet med en betydelig lavere maksimalkonsentrasjon i plasma.

To viktige TQ-metabolitter ble også selektivt økt i leveren sammenlignet med blod sammenlignet med oral TQ. Eksponeringen av levercellene for prodrug var derfor sammenlignbar med den etter oral administrering.

En doseavhengig aktivitet ble observert, med fullstendig eliminering av parasitter ved 10 mg/kg, og var dermed overlegen oral administrering av TQ. Den høyere levereksponeringen kan derfor bevises som den underliggende mekanismen.

Følgelig ble hemotoksisitet også redusert med mer enn to ganger med pSVCTQ ved bruk av industristandarden for evaluering, en humanisert G6PD-mangelfull musemodell. Prodruget binder seg til membranreseptorer på celleoverflaten for å komme inn i cellen gjennom endocytose, sammen med mengden av ASGPR-reseptorer som endres over tid.

COGS kan reduseres til 36 % ved å redesigne prodruget, noe som gjør produktet mer attraktivt for ressurssvake omgivelser. Produserbarheten kan forbedres.

Konklusjoner

"Disse resultatene viser hvordan polymeren kan utvikles og optimaliseres med COGS-krav og helsemessig rettferdighet i tankene, og ikke bare på grunnlag av terapeutisk indeks."

Prodruget vil sannsynligvis forbedre utsiktene for masseutryddelse. I tillegg kan resultatene brukes til å utvikle tilleggsterapier for flere indre organer.

"Til sammen bekrefter disse resultatene at den levermålrettede TQ-prodrug-designplattformen er en viktig terapeutisk tilnærming for å møte det spektakulære udekkede behovet for malariaterapi for radikal kur."

Kilder: