Badania przedkliniczne pokazują, że innowacyjny prolek na malarię działa na wątrobę, zwiększając skuteczność i zmniejszając toksyczność

Badania przedkliniczne pokazują, że innowacyjny prolek na malarię działa na wątrobę, zwiększając skuteczność i zmniejszając toksyczność

Ponieważ malaria nadal stanowi stałe i często śmiertelne zagrożenie dla miliardów ludzi na całym świecie, pilnie potrzebne są nowe terapie zwalczające tę infekcję. Sprawę komplikuje wiele faz cyklu życiowego pasożyta.

Nowy raport w Scientific Advances donosi o tafenochinie, proleku, który może spełnić kryteria kampanii masowej eradykacji.

Sytuacja z malarią

Na całym świecie odnotowano prawie 250 milionów przypadków malarii wywołanych przez pasożyta malariiPlazmodiumSpowodowało to ponad 600 000 zgonów w 2021 r. Afrykańscy przywódcy twierdzą, że możemy stanąć w obliczu największego od 20 lat stanu nadzwyczajnego dla zdrowia związanego z malarią.

ChwilaP. falciparumjest najbardziej śmiercionośnym pasożytem,P. vivaxpowoduje najwięcej przypadków, ponieważ ma największe siedlisko. Oznacza to, że zagrożonych jest około 3,3 miliarda ludziP. vivaxZakażenie na całym świecie. Żyją w obu Amerykach, Indiach, Azji Południowo-Wschodniej i na zachodnim Pacyfiku.

Ponieważ oczekuje się ekspansji siedlisk, sytuacja będzie się tylko pogarszać w ciągu najbliższych kilku dekad.P. vivaxprzechodzi przez fazę hipnozoitową, w której pasożyt przebywa w komórkach wątroby. Na tym etapie jest odporny na standardowe metody leczenia malarii.

Hipnozoity nie tylko stwarzają ryzyko nawrotów, ale są także kluczem do kontynuowania łańcucha przenoszenia u tych osób, nawet po leczeniu malarii. Zapotrzebowanie na nowe leki nadające się do masowego podawania i kampanii zwalczania jest oczywiste.

Tylko dwa leki 8-aminochinolinowe (8-AQ), prymachina i tafenochina (TQ), zostały zatwierdzone do radykalnego leczenia malarii. Termin ten odnosi się do usuwaniaP. vivaxHipnozoity ze wszystkich komórek wątroby.

Problem z tafenochiną

Tafenochina jest lekiem doustnym przyjmowanym w pojedynczej dawce, w przeciwieństwie do 14-dniowego leczenia wymaganego w przypadku prymachiny. Jednakże nie jest odpowiedni dla osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), powszechnym defektem enzymatycznym, lub dla osób, których status G6PD jest nieznany.

Niedobór ten, który dotyka około 400 milionów ludzi na całym świecie – w niektórych regionach prawie 17%, zapewnia pewną ochronę przed ciężką malarią, ale także komplikuje leczenie tafenochiną.

U osób chorych lek może powodować toksyczne utlenianie czerwonych krwinek, co prowadzi do ciężkiej niedokrwistości hemolitycznej, niewydolności nerek, a w przypadku ciężkiego niedoboru nawet do śmierci. Jak na ironię, to te same utleniające metabolity powodują te skutki, które umożliwiają także tafenochinie zabijanie pasożytów malarii.

Biorąc pod uwagę nierówny dostęp do testów na G6PD, szczególnie na obszarach o niskich zasobach, w których występuje również duża częstość występowania malarii, tafenochina jest nieodpowiednia dla wielu osób jej potrzebujących. Ponadto osoby z niedoborami służą jako rezerwuar pasożyta, utrudniając masową eliminację.

Aby sprostać tym wyzwaniom, przeprowadzono badania nad prolekami, które potencjalnie nawet nieznacznie rozszerzyłyby zakres terapeutyczny. Poprzednie badania sugerują, że te modyfikacje mogą sprawić, że tafenochina będzie bezpieczna do stosowania u osób z niedoborem G6PD.

„Podczas gdy zatwierdzona dawka 300 mg TQ ograniczała dawkę w kohorcie z niedoborem G6PD, dawka 100 mg nie powodowała hemotoksyczności.” Jednakże dawka TQ wynosząca 300 mg może nie wystarczyć do radykalnego wygojenia.

Możliwe rozwiązanie

Naukowcy opracowali polimerowy prolek w celu poprawy wskaźnika terapeutycznego tafenochiny (TQ) podawanej podskórnie (SC). Modyfikacja ta skutkuje niższymi szczytowymi stężeniami we krwi i zmniejsza ryzyko niedokrwistości hemolitycznej.

Prolek zaprojektowano także w celu optymalizacji transportu przez komórki wątroby. Celem jest osiągnięcie radykalnego wyleczenia za pomocą pojedynczej dawki przy jednoczesnej minimalizacji wytwarzania metabolitów hemotoksycznych w wątrobie.

Prolek ma pozostać stabilny w krwiobiegu, ale jest rozkładany w organizmie przez enzymy katepsyny. Biorąc pod uwagę brak opcji innych niż 8-aminochinoliny (inne niż 8-AQ) w przypadku radykalnych środków zaradczych oraz praktyczność podawania SC w wysiłkach na rzecz masowej eliminacji, rozwój ten może stanowić znaczący postęp.

W badaniach porównawczych stwierdzono, że ten prolek jest bardziej skuteczny przeciwko sporozoitom Plasmodium berghei niż doustny TQ i wykazywał zmniejszoną hemolizę w humanizowanym modelu myszy z niedoborem G6PD.

Główną przeszkodą w opracowywaniu leków radykalnych jest brak modeli zwierzęcych, które dokładnie naśladowałyby działanie leków przeciwhipnozoitowych na Plasmodium vivax. Obecnie jedyny dostępny model naczelnych wykorzystuje hypnozoity Plasmodium cynomolgi i istnieją znaczące różnice metaboliczne i farmakologiczne między reakcjami ludzi i naczelnych na TQ.

Dlatego też w badaniu do oceny proleku wykorzystano pierwotne hepatocyty naczelnych innych niż człowiek i hipnozoity P. cynomolgi. Ponadto w badaniu oceniono koszt sprzedanych towarów (COGS) i zdolność produkcyjną w celu określenia wykonalności masowej produkcji proleku.

Co wykazało badanie?

Modyfikując stabilny we krwi łącznik w proleku, badacze czterokrotnie zwiększyli stabilność proleku po podaniu podskórnym.

Zmodyfikowany zoptymalizowany prolek pSVCTQ był łatwo rozszczepiany w komórkach wątroby.

Co zaskakujące, jego celem była wątroba, przy czym ekspozycja hepatocytów była znacznie wyższa niż po podaniu doustnym TQ. Jednocześnie wykazywał selektywność przy znacznie niższym stężeniu maksymalnym w osoczu.

Dwa ważne metabolity TQ były również selektywnie zwiększone w wątrobie w porównaniu do krwi w porównaniu z doustnym TQ. Ekspozycja komórek wątroby na prolek była zatem porównywalna z ekspozycją po podaniu doustnym.

Zaobserwowano aktywność zależną od dawki, z całkowitą eliminacją pasożytów przy dawce 10 mg/kg, a zatem przewyższającą doustne podanie TQ. Można zatem wykazać, że głównym mechanizmem jest większe narażenie wątroby.

W związku z tym hemotoksyczność została również zmniejszona ponad dwukrotnie w przypadku pSVCTQ przy użyciu standardu branżowego do oceny, humanizowanego modelu myszy z niedoborem G6PD. Prolek wiąże się z receptorami błonowymi na powierzchni komórki i przedostaje się do niej na drodze endocytozy, wraz ze zmianą ilości receptorów ASGPR w czasie.

Koszt COGS można zmniejszyć do 36% poprzez przeprojektowanie proleku, dzięki czemu produkt będzie bardziej atrakcyjny dla środowisk ubogich w zasoby. Można by poprawić jego możliwości produkcyjne.

Wnioski

„Wyniki te pokazują, w jaki sposób można opracować i zoptymalizować polimer, mając na uwadze wymagania COGS i równość w zdrowiu, a nie tylko na podstawie wskaźnika terapeutycznego.”

Prolek prawdopodobnie zwiększy szanse na masowe wymieranie. Ponadto wyniki można wykorzystać do opracowania dodatkowych terapii dla wielu narządów wewnętrznych.

„Podsumowując, wyniki te potwierdzają, że platforma projektowania proleków TQ ukierunkowanych na wątrobę stanowi ważne podejście terapeutyczne, które pozwala odpowiedzieć na spektakularnie niezaspokojone zapotrzebowanie na leki na malarię w celu radykalnego wyleczenia.”

Źródła: