Estudos pré-clínicos mostram que o pró-fármaco inovador contra a malária tem como alvo o fígado, aumentando a eficácia e reduzindo a toxicidade

Estudos pré-clínicos mostram que o pró-fármaco inovador contra a malária tem como alvo o fígado, aumentando a eficácia e reduzindo a toxicidade

Sendo a malária ainda uma ameaça constante e muitas vezes fatal para milhares de milhões de pessoas em todo o mundo, são urgentemente necessárias novas terapias para combater a infecção. Isto é complicado pelas múltiplas fases do ciclo de vida do parasita.

Um novo relatório da Scientific Advances relata a tafenoquina, um pró-fármaco que poderia cumprir os critérios para uma campanha de erradicação em massa.

A situação da malária

Houve quase 250 milhões de infecções por malária em todo o mundo causadas pelo parasita da maláriaPlasmódioIsto resultou em mais de 600.000 mortes em 2021. Os líderes africanos dizem que podemos estar a enfrentar a maior emergência sanitária relacionada com a malária em 20 anos.

EnquantoP. falciparumé o parasita mais mortal,P. vivaxcausa a maioria dos casos porque tem o maior habitat. Isto significa que cerca de 3,3 mil milhões de pessoas estão em riscoP. vivaxInfecção em todo o mundo. Eles vivem nas Américas, Índia, Sudeste Asiático e Pacífico Ocidental.

Como se espera a expansão do habitat, a situação só irá piorar nas próximas décadas.P. vivaxpassa por um estágio de hipnozoíta, no qual o parasita permanece nas células do fígado. Nesta fase, é invulnerável às terapias convencionais contra a malária.

Os hipnozoítos não só representam o risco de recaídas, mas também são fundamentais para continuar a cadeia de transmissão nestes indivíduos, mesmo depois de terem sido tratados para a malária. A necessidade de novos medicamentos adequados para administração em massa e campanhas de erradicação é clara.

Apenas dois medicamentos 8-aminoquinolina (8-AQ), primaquina e tafenoquina (TQ), são aprovados para a cura radical da malária. Este termo refere-se à remoçãoP. vivaxHipnozoítos de todas as células do fígado.

O problema da tafenoquina

A tafenoquina é um medicamento oral tomado em dose única, em oposição ao tratamento de 14 dias exigido para a primaquina. No entanto, não é adequado para pessoas com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), um defeito enzimático comum, ou para pessoas cujo status de G6PD é desconhecido.

Esta deficiência, que afecta cerca de 400 milhões de pessoas em todo o mundo – quase 17% em algumas regiões, oferece alguma protecção contra a malária grave, mas também complica o tratamento com tafenoquina.

Nos indivíduos afetados, o medicamento pode causar oxidação tóxica nos glóbulos vermelhos, levando a anemia hemolítica grave, insuficiência renal e, em deficiência grave, possivelmente à morte. Ironicamente, são os mesmos metabolitos oxidantes que causam estes efeitos que também permitem que a tafenoquina mate os parasitas da malária.

Dado o acesso desigual aos testes G6PD, especialmente em áreas com poucos recursos que também apresentam elevada prevalência de malária, a tafenoquina é inadequada para muitos que dela necessitam. Além disso, aqueles com deficiência servem como reservatório do parasita, dificultando os esforços de erradicação em massa.

Para enfrentar estes desafios, foram realizadas pesquisas sobre pró-fármacos para expandir potencialmente, mesmo que ligeiramente, o alcance terapêutico. Estudos anteriores sugerem que estas modificações poderiam tornar a tafenoquina segura para uso em pessoas com deficiência de G6PD.

“Embora a dose aprovada de 300 mg de TQ tenha sido limitante na coorte com deficiência de G6PD, uma dose de 100 mg não resultou em hemotoxicidade.” Contudo, uma dose de TQ de 300 mg pode não ser suficiente para produzir uma cura radical.

Uma possível solução

Os pesquisadores desenvolveram um pró-fármaco polimérico para melhorar o índice terapêutico da tafenoquina (TQ) administrada por via subcutânea (SC). Esta modificação resulta em concentrações sanguíneas máximas mais baixas e reduz o risco de anemia hemolítica.

O pró-fármaco também foi concebido para optimizar o transporte através das células do fígado. O objetivo é alcançar uma cura radical com uma dose única e, ao mesmo tempo, minimizar a produção de metabólitos hemotóxicos no fígado.

O pró-fármaco destina-se a permanecer estável na corrente sanguínea, mas é decomposto no corpo pelas enzimas catepsina. Dada a falta de opções diferentes da 8-aminoquinolina (não-8-AQ) para soluções radicais e a praticidade da administração da SC nos esforços de erradicação em massa, este desenvolvimento poderia representar um avanço significativo.

Em estudos comparativos, descobriu-se que este pró-fármaco é mais eficaz contra esporozoítos de Plasmodium berghei do que TQ oral e demonstrou hemólise reduzida num modelo de ratinho humanizado com deficiência de G6PD.

Um grande obstáculo no desenvolvimento de medicamentos de cura radical é a falta de modelos animais que imitem com precisão os efeitos dos medicamentos anti-hipnozoítos no Plasmodium vivax. Atualmente, o único modelo de primata disponível utiliza hipnozoítos de Plasmodium cynomolgi, e existem diferenças metabólicas e farmacológicas significativas entre as respostas humanas e de primatas à TQ.

Portanto, o estudo utilizou hepatócitos primários de primatas não humanos com hipnozoítos de P. cynomolgi para avaliar o pró-fármaco. Além disso, a investigação avaliou o custo dos produtos vendidos (CPV) e a capacidade de fabricação para determinar a viabilidade da produção em massa do pró-fármaco.

O que o estudo mostrou?

Ao modificar o ligante estável no sangue do pró-fármaco, os investigadores aumentaram em quatro vezes a estabilidade do pró-fármaco quando administrado por via subcutânea.

O pró-fármaco pSVCTQ otimizado modificado foi facilmente clivado nas células do fígado.

Surpreendentemente, teve como alvo o fígado, com exposição de hepatócitos significativamente maior do que a TQ oral. Ao mesmo tempo, apresentou seletividade com concentração máxima no plasma significativamente menor.

Dois metabólitos importantes da TQ também foram aumentados seletivamente no fígado em comparação com o sangue em comparação com a TQ oral. A exposição das células do fígado ao pró-fármaco foi, portanto, comparável àquela após administração oral.

Foi observada atividade dose-dependente, com eliminação completa dos parasitas na dose de 10 mg/kg, sendo assim superior à administração oral de TQ. A maior exposição hepática poderia, portanto, ser comprovada como o mecanismo subjacente.

Consequentemente, a hemotoxicidade também foi reduzida em mais de duas vezes com pSVCTQ utilizando o padrão da indústria para avaliação, um modelo de camundongo humanizado com deficiência de G6PD. O pró-fármaco liga-se aos receptores de membrana na superfície celular para entrar na célula através de endocitose, juntamente com a quantidade de receptores ASGPR mudando ao longo do tempo.

O CPV poderia ser reduzido para 36% através da reformulação do pró-fármaco, tornando o produto mais atraente para ambientes com poucos recursos. Sua capacidade de fabricação poderia ser melhorada.

Conclusões

“Estes resultados demonstram como o polímero pode ser desenvolvido e otimizado tendo em mente os requisitos do CPV e a equidade na saúde, e não apenas com base no índice terapêutico.”

É provável que o pró-fármaco melhore as perspectivas de extinção em massa. Além disso, os resultados poderiam ser usados ​​para desenvolver terapias adicionais para múltiplos órgãos internos.

“Tomados em conjunto, estes resultados confirmam que a plataforma de concepção de pró-fármacos TQ direccionada para o fígado é uma abordagem terapêutica importante para abordar a necessidade espetacularmente não satisfeita de terapêutica contra a malária para a cura radical.”

Fontes: