Studiile preclinice arată că promedicamentul inovator împotriva malariei vizează ficatul, crescând eficacitatea, reducând în același timp toxicitatea

Studiile preclinice arată că promedicamentul inovator împotriva malariei vizează ficatul, crescând eficacitatea, reducând în același timp toxicitatea

Având în vedere că malaria este încă o amenințare constantă și adesea fatală pentru miliarde de oameni din întreaga lume, sunt necesare urgent noi terapii pentru combaterea infecției. Acest lucru este complicat de multiplele faze din ciclul de viață al parazitului.

Un nou raport în Scientific Advances raportează despre tafenochina, un promedicament care ar putea îndeplini criteriile pentru o campanie de eradicare în masă.

Situația malariei

Au existat aproape 250 de milioane de infecții cu malarie în întreaga lume cauzate de parazitul malarieiPlasmodiumAcest lucru a dus la peste 600.000 de decese în 2021. Liderii africani spun că s-ar putea să ne confruntăm cu cea mai mare urgență de sănătate legată de malarie din ultimii 20 de ani.

în timp ceP. falciparumeste cel mai mortal parazit,P. vivaxcauzează cele mai multe cazuri deoarece are cel mai mare habitat. Aceasta înseamnă că aproximativ 3,3 miliarde de oameni sunt expuși risculuiP. vivaxInfecție în întreaga lume. Ei trăiesc în America, India, Asia de Sud-Est și Pacificul de Vest.

Pe măsură ce se preconizează extinderea habitatului, situația se va agrava doar în următoarele câteva decenii.P. vivaxtrece printr-un stadiu hipnozoit în care parazitul se odihnește în celulele hepatice. În acest stadiu, este invulnerabil la terapiile standard împotriva malariei.

Hipnozoiții nu numai că prezintă riscul de recidive, dar sunt, de asemenea, cheia pentru continuarea lanțului de transmitere la acești indivizi chiar și după ce au fost tratați pentru malarie. Este evidentă necesitatea unor noi medicamente adecvate pentru administrarea în masă și campaniile de eradicare.

Doar două medicamente 8-aminochinoline (8-AQ), primachină și tafenochină (TQ), sunt aprobate pentru vindecarea radicală a malariei. Acest termen se referă la îndepărtareP. vivaxHipnozoiții din toate celulele hepatice.

Problema cu tafenochina

Tafenochina este un medicament pe cale orală care se ia ca doză unică, spre deosebire de tratamentul de 14 zile necesar pentru primachină. Cu toate acestea, nu este potrivit pentru persoanele cu deficiență de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD), un defect comun al enzimei sau pentru persoanele al căror statut G6PD este necunoscut.

Această deficiență, care afectează aproximativ 400 de milioane de oameni în întreaga lume - aproape 17% în unele regiuni, oferă o anumită protecție împotriva malariei severe, dar complică și tratamentul cu tafenochină.

La persoanele afectate, medicamentul poate provoca oxidarea toxică a globulelor roșii, ducând la anemie hemolitică severă, insuficiență renală și, în deficiență severă, posibil moarte. În mod ironic, aceiași metaboliți oxidanți sunt cei care provoacă aceste efecte și care permit, de asemenea, tafenochinei să omoare paraziții malariei.

Având în vedere accesul inegal la testarea G6PD, în special în zonele cu resurse reduse, care au și prevalență mare a malariei, tafenochina este nepotrivită pentru mulți care au nevoie de ea. În plus, cei cu o deficiență servesc drept rezervor pentru parazit, împiedicând eforturile de eradicare în masă.

Pentru a aborda aceste provocări, au fost efectuate cercetări asupra promedicamentelor pentru a extinde potențial chiar și ușor gama terapeutică. Studiile anterioare sugerează că aceste modificări ar putea face tafenochina sigură pentru utilizare la persoanele cu deficiență de G6PD.

„În timp ce doza aprobată de 300 mg TQ a fost limitatoare de doză în cohorta cu deficit de G6PD, o doză de 100 mg nu a dus la hemotoxicitate.” Cu toate acestea, o doză de TQ de 300 mg poate să nu fie suficientă pentru a produce vindecare radicală.

O posibila solutie

Cercetătorii au dezvoltat un promedicament polimeric pentru a îmbunătăți indicele terapeutic al tafenochinei (TQ) administrată subcutanat (SC). Această modificare are ca rezultat scăderea concentrațiilor de vârf în sânge și reduce riscul de anemie hemolitică.

De asemenea, promedicamentul a fost conceput pentru a optimiza transportul prin celulele hepatice. Scopul este de a obține o vindecare radicală cu o singură doză, minimizând în același timp producția de metaboliți hemotoxici în ficat.

Promedicamentul este destinat să rămână stabil în fluxul sanguin, dar este descompus în organism de enzimele catepsină. Având în vedere lipsa opțiunilor non-8-aminochinoline (non-8-AQ) pentru remedii radicale și caracterul practic al administrării SC în eforturile de eradicare în masă, această dezvoltare ar putea reprezenta un progres semnificativ.

În studiile comparative, acest promedicament s-a dovedit a fi mai eficient împotriva sporozoiților de Plasmodium berghei decât TQ oral și a demonstrat o hemoliză redusă într-un model umanizat de șoarece cu deficit de G6PD.

Un obstacol major în dezvoltarea medicamentelor de vindecare radicală este lipsa modelelor animale care să mimeze cu exactitate efectele medicamentelor anti-hipnozoite asupra Plasmodium vivax. În prezent, singurul model de primate disponibil folosește hipnozoiții Plasmodium cynomolgi și există diferențe metabolice și farmacologice semnificative între răspunsurile umane și primate la TQ.

Prin urmare, studiul a folosit hepatocite primare non-umane de primate cu hipnozoiți de P. cynomolgi pentru a evalua promedicamentul. În plus, investigația a evaluat costul mărfurilor vândute (COGS) și capacitatea de fabricație pentru a determina fezabilitatea producției în masă a promedicamentului.

Ce a arătat studiul?

Prin modificarea linker-ului stabil din sânge din promedicament, cercetătorii au crescut de patru ori stabilitatea promedicamentului atunci când este administrat subcutanat.

Promedicamentul pSVCTQ optimizat modificat a fost scindat cu ușurință în celulele hepatice.

În mod surprinzător, a vizat ficatul, cu expunerea hepatocitelor semnificativ mai mare decât TQ oral. În același timp, a arătat selectivitate cu o concentrație maximă semnificativ mai mică în plasmă.

Doi metaboliți importanți ai TQ au fost, de asemenea, crescuti selectiv în ficat, comparativ cu sângele, comparativ cu TQ oral. Expunerea celulelor hepatice la promedicament a fost, prin urmare, comparabilă cu cea după administrarea orală.

S-a observat o activitate dependentă de doză, cu eliminare completă a paraziților la 10 mg/kg, fiind astfel superioară administrării orale de TQ. Prin urmare, expunerea mai mare a ficatului ar putea fi dovedită ca mecanism de bază.

În consecință, hemotoxicitatea a fost, de asemenea, redusă cu mai mult de două ori cu pSVCTQ utilizând standardul industrial pentru evaluare, un model de șoarece umanizat cu deficit de G6PD. Promedicamentul se leagă de receptorii membranari de pe suprafața celulei pentru a intra în celulă prin endocitoză, împreună cu cantitatea de receptori ASGPR care se schimbă în timp.

COGS ar putea fi redus la 36% prin reproiectarea promedicamentului, făcând produsul mai atractiv pentru setările cu resurse sărace. Fabricabilitatea sa ar putea fi îmbunătățită.

Concluzii

„Aceste rezultate demonstrează modul în care polimerul ar putea fi dezvoltat și optimizat având în vedere cerințele COGS și echitatea sănătății, și nu doar pe baza indicelui terapeutic.”

Este posibil ca promedicamentul să îmbunătățească perspectivele extincției în masă. În plus, rezultatele ar putea fi folosite pentru a dezvolta terapii suplimentare pentru mai multe organe interne.

„Luate împreună, aceste rezultate confirmă faptul că platforma de proiectare a promedicamentului TQ direcționată pe ficat este o abordare terapeutică importantă pentru a aborda nevoia spectaculos de nesatisfăcută de terapie împotriva malariei pentru vindecarea radicală..”

Surse: