Predklinické štúdie ukazujú, že inovatívne proliečivo malárie sa zameriava na pečeň, čím zvyšuje účinnosť a zároveň znižuje toxicitu

Predklinické štúdie ukazujú, že inovatívne proliečivo malárie sa zameriava na pečeň, čím zvyšuje účinnosť a zároveň znižuje toxicitu

Keďže malária je stále neustálou a často smrteľnou hrozbou pre miliardy ľudí na celom svete, sú naliehavo potrebné nové terapie na boj proti infekcii. To je komplikované viacerými fázami životného cyklu parazita.

Nová správa v časopise Scientific Advances informuje o tafenochíne, proliečive, ktoré by mohlo spĺňať kritériá kampane masovej eradikácie.

Situácia s maláriou

Vo svete bolo takmer 250 miliónov infekcií malárie spôsobených parazitom maláriePlasmodiumTo viedlo k viac ako 600 000 úmrtiam v roku 2021. Africkí lídri tvrdia, že môžeme čeliť najväčšej zdravotnej núdzi súvisiacej s maláriou za posledných 20 rokov.

Zatiaľ čoP. falciparumje najsmrteľnejší parazit,P. vivaxspôsobuje najviac prípadov, pretože má najväčší biotop. To znamená, že približne 3,3 miliardy ľudí je ohrozenýchP. vivaxInfekcia na celom svete. Žijú v Amerike, Indii, juhovýchodnej Ázii a západnom Pacifiku.

Keďže sa očakáva rozšírenie biotopov, situácia sa v priebehu niekoľkých nasledujúcich desaťročí len zhorší.P. vivaxprechádza hypnozoitovým štádiom, v ktorom parazit spočíva v pečeňových bunkách. V tomto štádiu je nezraniteľný voči štandardným terapiám malárie.

Hypnozoity nielenže predstavujú riziko recidívy, ale sú tiež kľúčom k pokračovaniu reťazca prenosu u týchto jedincov aj po tom, čo boli liečení na maláriu. Potreba nových liekov vhodných na masové podávanie a eradikačné kampane je jasná.

Iba dva 8-aminochinolínové (8-AQ) lieky, primachín a tafenochín (TQ), sú schválené na radikálnu liečbu malárie. Tento termín sa vzťahuje na odstránenieP. vivaxHypnozoity zo všetkých pečeňových buniek.

Problém s tafenochínom

Tafenochín je perorálny liek, ktorý sa užíva ako jedna dávka, na rozdiel od 14-dňovej liečby potrebnej pre primachín. Nie je však vhodný pre ľudí s deficitom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD), bežným enzýmovým defektom, alebo pre ľudí, ktorých stav G6PD nie je známy.

Tento nedostatok, ktorý postihuje asi 400 miliónov ľudí na celom svete – takmer 17 % v niektorých regiónoch, ponúka určitú ochranu pred ťažkou maláriou, ale tiež komplikuje liečbu tafenochínom.

U postihnutých jedincov môže liek spôsobiť toxickú oxidáciu červených krviniek, čo vedie k ťažkej hemolytickej anémii, zlyhaniu obličiek a pri ťažkom nedostatku možno k smrti. Je iróniou, že tieto účinky spôsobujú tie isté oxidačné metabolity, ktoré tiež umožňujú tafenochínu zabíjať parazity malárie.

Vzhľadom na nerovnomerný prístup k testovaniu G6PD, najmä v oblastiach s nízkymi zdrojmi, ktoré majú tiež vysokú prevalenciu malárie, je tafenochín nevhodný pre mnohých, ktorí ho potrebujú. Navyše, tie s nedostatkom slúžia ako rezervoár pre parazita, čo bráni snahám o masovú eradikáciu.

Na riešenie týchto výziev sa uskutočnil výskum proliečiv, aby sa potenciálne dokonca mierne rozšíril terapeutický rozsah. Predchádzajúce štúdie naznačujú, že tieto modifikácie by mohli urobiť tafenochín bezpečným na použitie u ľudí s nedostatkom G6PD.

“Zatiaľ čo schválená dávka 300 mg TQ limitovala dávku v kohorte s deficitom G6PD, dávka 100 mg neviedla k hemotoxicite.“ Avšak dávka TQ 300 mg nemusí stačiť na radikálne uzdravenie.

Možné riešenie

Výskumníci vyvinuli polymérne prekurzory na zlepšenie terapeutického indexu tafenochínu (TQ) podávaného subkutánne (SC). Táto modifikácia vedie k nižším maximálnym koncentráciám v krvi a znižuje riziko hemolytickej anémie.

Proliečivo bolo tiež navrhnuté tak, aby optimalizovalo transport cez pečeňové bunky. Cieľom je dosiahnuť radikálne vyliečenie jednou dávkou pri minimalizácii tvorby hemotoxických metabolitov v pečeni.

Proliečivo je určené na to, aby zostalo stabilné v krvnom obehu, ale v tele sa rozkladá katepsínovými enzýmami. Vzhľadom na nedostatok non-8-aminochinolínových (non-8-AQ) možností pre radikálne lieky a praktickosť podávania SC v snahách o masovú eradikáciu by tento vývoj mohol predstavovať významný pokrok.

V porovnávacích štúdiách sa zistilo, že toto proliečivo je účinnejšie proti sporozoitom Plasmodium berghei ako orálne TQ a preukázalo zníženú hemolýzu na humanizovanom myšom modeli s deficitom G6PD.

Hlavnou prekážkou vo vývoji liekov na radikálnu liečbu je nedostatok zvieracích modelov, ktoré presne napodobňujú účinky antihypnozoitových liekov na Plasmodium vivax. V súčasnosti jediný dostupný model primátov používa hypnozoity Plasmodium cynomolgi a medzi odpoveďami človeka a primátov na TQ existujú významné metabolické a farmakologické rozdiely.

Štúdia preto použila primárne hepatocyty primátov (okrem človeka) s hypnozoitmi P. cynomolgi na vyhodnotenie proliečiva. Okrem toho sa v rámci vyšetrovania hodnotili náklady na predaný tovar (COGS) a spracovateľnosť s cieľom určiť uskutočniteľnosť hromadnej výroby proliečiva.

Čo ukázala štúdia?

Modifikáciou krvne stabilného linkera v proliečive výskumníci štvornásobne zvýšili stabilitu proliečiva pri subkutánnom podaní.

Modifikovaný optimalizovaný prekurzor pSVCTQ sa ľahko štiepil v pečeňových bunkách.

Prekvapivo sa zameral na pečeň, pričom expozícia hepatocytov bola výrazne vyššia ako orálna TQ. Zároveň vykazoval selektivitu s výrazne nižšou maximálnou koncentráciou v plazme.

Dva dôležité metabolity TQ boli tiež selektívne zvýšené v pečeni v porovnaní s krvou v porovnaní s perorálnym TQ. Expozícia pečeňových buniek proliečivu bola preto porovnateľná s expozíciou po perorálnom podaní.

Pozorovala sa aktivita závislá od dávky s úplnou elimináciou parazitov pri dávke 10 mg/kg, čo je lepšie ako orálne podávanie TQ. Vyššia expozícia pečene by sa preto mohla preukázať ako základný mechanizmus.

V súlade s tým bola hemotoxicita tiež znížená viac ako dvojnásobne pomocou pSVCTQ s použitím priemyselného štandardu na hodnotenie, humanizovaného myšacieho modelu s deficitom G6PD. Proliečivo sa viaže na membránové receptory na bunkovom povrchu, aby vstúpilo do bunky endocytózou, spolu s množstvom ASGPR receptorov, ktoré sa časom mení.

COGS by sa dalo znížiť na 36 % prepracovaním proliečiva, čím sa produkt stal atraktívnejším pre prostredia s nedostatkom zdrojov. Jeho spracovateľnosť by sa mohla zlepšiť.

Závery

“Tieto výsledky ukazujú, ako by sa dal polymér vyvinúť a optimalizovať s ohľadom na požiadavky COGS a rovnosť zdravia, a to nielen na základe terapeutického indexu..“

Proliečivo pravdepodobne zlepší vyhliadky na masové vyhynutie. Okrem toho by sa výsledky mohli použiť na vývoj ďalších terapií pre viaceré vnútorné orgány.

“Celkovo tieto výsledky potvrdzujú, že platforma pre návrh proliečiva TQ zacielená na pečeň je dôležitým terapeutickým prístupom na riešenie mimoriadne neuspokojenej potreby liekov na maláriu na radikálnu liečbu..“

Zdroje: