Predklinične študije kažejo, da inovativno predzdravilo proti malariji cilja na jetra, povečuje učinkovitost in zmanjšuje toksičnost

Predklinične študije kažejo, da inovativno predzdravilo proti malariji cilja na jetra, povečuje učinkovitost in zmanjšuje toksičnost

Ker je malarija še vedno stalna in pogosto smrtna grožnja milijardam ljudi po vsem svetu, so nujno potrebne nove terapije za boj proti okužbi. To je zapleteno zaradi več faz v življenjskem ciklu parazita.

Novo poročilo v Scientific Advances poroča o tafenokinu, predzdravilu, ki bi lahko izpolnjevalo merila za kampanjo množičnega izkoreninjenja.

Situacija z malarijo

Po vsem svetu je bilo skoraj 250 milijonov okužb z malarijo, ki jih povzroča parazit malarijeplazmodijTo je leta 2021 povzročilo več kot 600.000 smrti. Afriški voditelji pravijo, da se morda soočamo z največjo zdravstveno nevarnostjo, povezano z malarijo, v zadnjih 20 letih.

Medtem koP. falciparumje najsmrtonosnejši parazit,P. vivaxpovzroča največ primerov, ker ima največji habitat. To pomeni, da je ogroženih okoli 3,3 milijarde ljudiP. vivaxOkužba po vsem svetu. Živijo v Ameriki, Indiji, jugovzhodni Aziji in zahodnem Pacifiku.

Glede na pričakovano širitev habitata se bodo razmere v naslednjih nekaj desetletjih samo še poslabšale.P. vivaxgre skozi fazo hipnozoita, v kateri parazit počiva v jetrnih celicah. Na tej stopnji je neranljiv za standardne terapije malarije.

Hipnozoiti ne predstavljajo le tveganja za recidive, ampak so tudi ključni za nadaljevanje verige prenosa pri teh posameznikih tudi po tem, ko so bili zdravljeni zaradi malarije. Potreba po novih zdravilih, primernih za množično dajanje in kampanje za izkoreninjenje, je jasna.

Samo dve 8-aminokinolinski (8-AQ) zdravili, primaquine in tafenoquine (TQ), sta odobreni za radikalno zdravljenje malarije. Ta izraz se nanaša na odstranitevP. vivaxHipnozoiti iz vseh jetrnih celic.

Težava s tafenokinom

Tafenokin je peroralno zdravilo, ki se jemlje kot enkratni odmerek, v nasprotju s 14-dnevnim zdravljenjem, ki je potrebno za primakin. Vendar pa ni primeren za ljudi s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), običajno okvaro encima, ali za ljudi, katerih status G6PD ni znan.

Ta pomanjkljivost, ki prizadene približno 400 milijonov ljudi po vsem svetu – skoraj 17 % v nekaterih regijah, nudi določeno zaščito pred hudo malarijo, a tudi otežuje zdravljenje s tafenokinom.

Pri prizadetih posameznikih lahko zdravilo povzroči toksično oksidacijo v rdečih krvnih celicah, kar povzroči hudo hemolitično anemijo, odpoved ledvic in, v primeru hudega pomanjkanja, morda smrt. Ironično je, da prav isti oksidativni metaboliti, ki povzročajo te učinke, omogočajo tafenokinu, da uniči parazite malarije.

Glede na neenakomeren dostop do testiranja G6PD, zlasti na območjih z nizkimi viri, ki imajo tudi visoko razširjenost malarije, je tafenokin neprimeren za mnoge, ki ga potrebujejo. Poleg tega tisti s pomanjkanjem služijo kot rezervoar za parazite, kar ovira prizadevanja za množično izkoreninjenje.

Za reševanje teh izzivov so bile opravljene raziskave o predzdravilih, da bi lahko celo rahlo razširili terapevtski obseg. Prejšnje študije kažejo, da bi te spremembe lahko naredile tafenokin varen za uporabo pri ljudeh s pomanjkanjem G6PD.

“Medtem ko je odobreni odmerek 300 mg TQ omejeval odmerek v kohorti s pomanjkanjem G6PD, odmerek 100 mg ni povzročil hemotoksičnosti.” Vendar odmerek TQ 300 mg morda ne bo zadostoval za radikalno ozdravitev.

Možna rešitev

Raziskovalci so razvili polimerno predzdravilo za izboljšanje terapevtskega indeksa tafenokina (TQ), apliciranega subkutano (SC). Ta sprememba povzroči nižje najvišje koncentracije v krvi in ​​zmanjša tveganje za hemolitično anemijo.

Predzdravilo je bilo zasnovano tudi za optimizacijo transporta skozi jetrne celice. Cilj je doseči radikalno ozdravitev z enim samim odmerkom ob minimalnem nastajanju hemotoksičnih metabolitov v jetrih.

Predzdravilo naj bi ostalo stabilno v krvnem obtoku, vendar ga v telesu razgradijo encimi katepsin. Glede na pomanjkanje ne-8-aminokinolinskih (ne-8-AQ) možnosti za radikalna zdravila in praktičnost podkožnega dajanja pri prizadevanjih za množično izkoreninjenje bi ta razvoj lahko pomenil pomemben napredek.

V primerjalnih študijah je bilo ugotovljeno, da je to predzdravilo učinkovitejše proti sporozoitom Plasmodium berghei kot peroralni TQ in pokazalo zmanjšano hemolizo v modelu humanizirane miši s pomanjkanjem G6PD.

Velika ovira pri razvoju zdravil za radikalno zdravljenje je pomanjkanje živalskih modelov, ki natančno posnemajo učinke zdravil proti hipnozoitom na Plasmodium vivax. Trenutno edini model primatov, ki je na voljo, uporablja hipnozoite Plasmodium cynomolgi in obstajajo pomembne presnovne in farmakološke razlike med odzivi ljudi in primatov na TQ.

Zato so v študiji za oceno predzdravila uporabili primarne hepatocite primatov razen človeka s hipnozoiti P. cynomolgi. Poleg tega so v preiskavi ocenili stroške prodanega blaga (COGS) in možnost izdelave, da bi ugotovili izvedljivost množične proizvodnje predzdravila.

Kaj je pokazala študija?

S spreminjanjem krvno stabilnega povezovalca v predzdravilu so raziskovalci štirikrat povečali stabilnost predzdravila pri subkutanem dajanju.

Modificirano optimizirano predzdravilo pSVCTQ je bilo zlahka cepljeno v jetrnih celicah.

Presenetljivo je bil ciljno usmerjen na jetra, pri čemer je bila izpostavljenost hepatocitov znatno višja kot peroralni TQ. Hkrati je pokazal selektivnost z bistveno nižjo največjo koncentracijo v plazmi.

Dva pomembna presnovka TQ sta bila tudi selektivno povečana v jetrih v primerjavi s krvjo v primerjavi s peroralnim TQ. Izpostavljenost jetrnih celic predzdravilu je bila torej primerljiva s tisto po peroralni uporabi.

Opažena je bila od odmerka odvisna aktivnost s popolno odstranitvijo parazitov pri 10 mg/kg, kar je bilo boljše od peroralnega dajanja TQ. Večjo izpostavljenost jeter bi torej lahko dokazali kot osnovni mehanizem.

V skladu s tem se je tudi hemotoksičnost zmanjšala za več kot dvakrat s pSVCTQ z uporabo industrijskega standarda za vrednotenje, humaniziranega modela miši s pomanjkanjem G6PD. Predzdravilo se veže na membranske receptorje na celični površini, da vstopi v celico z endocitozo, skupaj s količino receptorjev ASGPR, ki se sčasoma spreminja.

COGS bi se lahko zmanjšal na 36 % s preoblikovanjem predzdravila, s čimer bi bil izdelek bolj privlačen za okolja z revnimi viri. Njegovo proizvodnost bi lahko izboljšali.

Sklepi

“Ti rezultati kažejo, kako bi lahko polimer razvili in optimizirali ob upoštevanju zahtev COGS in pravičnosti v zdravju, ne le na podlagi terapevtskega indeksa.”

Predzdravilo bo verjetno izboljšalo možnosti za množično izumrtje. Poleg tega bi lahko rezultate uporabili za razvoj dodatnih terapij za več notranjih organov.

“Ti rezultati skupaj potrjujejo, da je na jetra usmerjena platforma za načrtovanje predzdravil TQ pomemben terapevtski pristop za obravnavo izjemno nezadovoljene potrebe po terapevtikih proti malariji za radikalno ozdravitev.”

Viri: