Prekliniska studier visar att innovativ malariaprodrug riktar sig mot levern, vilket ökar effektiviteten samtidigt som den minskar toxiciteten

Prekliniska studier visar att innovativ malariaprodrug riktar sig mot levern, vilket ökar effektiviteten samtidigt som den minskar toxiciteten

Med malaria fortfarande ett konstant och ofta dödligt hot mot miljarder människor runt om i världen, behövs nya behandlingar för att bekämpa infektionen. Detta kompliceras av de många faserna i parasitens livscykel.

En ny rapport i Scientific Advances rapporterar om tafenokin, en prodrug som kan uppfylla kriterierna för en massutrotningskampanj.

Malariasituationen

Det har förekommit nästan 250 miljoner malariainfektioner världen över orsakade av malariaparasitenPlasmodiumDetta resulterade i över 600 000 dödsfall 2021. Afrikanska ledare säger att vi kan stå inför den största malariarelaterade hälsonödsituationen på 20 år.

MedanP. falciparumär den dödligaste parasiten,P. vivaxorsakar flest fall eftersom den har den största livsmiljön. Det betyder att cirka 3,3 miljarder människor är i riskzonenP. vivaxInfektion över hela världen. De lever i Amerika, Indien, Sydostasien och västra Stilla havet.

Eftersom habitatexpansion förväntas kommer situationen bara att bli värre under de närmaste decennierna.P. vivaxgår igenom ett hypnozoitstadium där parasiten vilar i levercellerna. I detta skede är det osårbart för vanliga malariaterapier.

Hypnozoiter utgör inte bara risk för återfall, utan är också nyckeln till att fortsätta överföringskedjan hos dessa individer även efter att de har behandlats för malaria. Behovet av nya läkemedel som lämpar sig för massadministration och utrotningskampanjer är tydligt.

Endast två 8-aminokinolin (8-AQ) läkemedel, primakin och tafenokin (TQ), är godkända för radikalt botemedel mot malaria. Denna term hänvisar till borttagningP. vivaxHypnozoiter från alla leverceller.

Problemet med tafenokin

Tafenokin är ett oralt läkemedel som tas som en engångsdos, till skillnad från den 14-dagarsbehandling som krävs för primakin. Det är dock inte lämpligt för personer med glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist, en vanlig enzymdefekt, eller för personer vars G6PD-status är okänd.

Denna brist, som drabbar cirka 400 miljoner människor världen över - nästan 17 % i vissa regioner, erbjuder ett visst skydd mot svår malaria men försvårar också behandlingen med tafenokin.

Hos drabbade individer kan läkemedlet orsaka toxisk oxidation i röda blodkroppar, vilket leder till svår hemolytisk anemi, njursvikt och, vid allvarlig brist, eventuellt död. Ironiskt nog är det samma oxiderande metaboliter som orsakar dessa effekter som också gör det möjligt för tafenokin att döda malariaparasiter.

Med tanke på den ojämna tillgången till G6PD-tester, särskilt i områden med låga resurser som också har hög malariaprevalens, är tafenokin olämpligt för många som behöver det. Dessutom fungerar de med en brist som en reservoar för parasiten, vilket hindrar massutrotningsinsatser.

För att möta dessa utmaningar har forskning utförts på prodrugs för att potentiellt till och med en aning utöka det terapeutiska sortimentet. Tidigare studier tyder på att dessa modifieringar kan göra tafenokin säkert för användning hos personer med G6PD-brist.

"Medan den godkända dosen på 300 mg TQ var dosbegränsande i den G6PD-bristkohort, resulterade en dos på 100 mg inte i hemotoxicitet.” Men en TQ-dos på 300 mg kanske inte räcker för att producera radikal läkning.

En möjlig lösning

Forskare utvecklade en polymer prodrug för att förbättra det terapeutiska indexet för tafenokin (TQ) administrerat subkutant (SC). Denna modifiering resulterar i lägre toppkoncentrationer i blodet och minskar risken för hemolytisk anemi.

Prodrogen utformades också för att optimera transporten genom leverceller. Syftet är att uppnå ett radikalt botemedel med en engångsdos samtidigt som produktionen av hemotoxiska metaboliter i levern minimeras.

Prodrogen är avsedd att förbli stabil i blodomloppet, men bryts ner i kroppen av katepsinenzymer. Med tanke på bristen på icke-8-aminokinolin (icke-8-AQ) alternativ för radikala botemedel och det praktiska med SC-administration i massutrotningsinsatser, kan denna utveckling representera ett betydande framsteg.

I jämförande studier visade sig denna prodrug vara mer effektiv mot Plasmodium berghei-sporozoiter än oral TQ och visade minskad hemolys i en humaniserad G6PD-defekt musmodell.

Ett stort hinder i utvecklingen av radikala botemedel är bristen på djurmodeller som exakt efterliknar effekterna av anti-hypnozoitläkemedel på Plasmodium vivax. För närvarande använder den enda tillgängliga primatmodellen Plasmodium cynomolgi hypnozoiter, och det finns betydande metaboliska och farmakologiska skillnader mellan mänskliga och primaters svar på TQ.

Därför använde studien primära icke-humana primat-hepatocyter med P. cynomolgi-hypnozoiter för att utvärdera prodrugen. Dessutom utvärderade undersökningen kostnaden för sålda varor (COGS) och tillverkningsbarheten för att fastställa genomförbarheten av massproduktion av prodrugen.

Vad visade studien?

Genom att modifiera den blodstabila länken i prodrugen ökade forskarna stabiliteten hos prodrugen fyrfaldigt när den administrerades subkutant.

Den modifierade optimerade pSVCTQ-prodrugen spjälkades lätt i levercellerna.

Överraskande nog riktade den sig mot levern, med hepatocytexponering betydligt högre än oral TQ. Samtidigt visade den selektivitet med en betydligt lägre maximal koncentration i plasma.

Två viktiga TQ-metaboliter ökade också selektivt i levern jämfört med blod jämfört med oral TQ. Exponeringen av levercellerna för prodrugen var därför jämförbar med den efter oral administrering.

En dosberoende aktivitet observerades, med fullständig eliminering av parasiter vid 10 mg/kg, och var således överlägsen oral administrering av TQ. Den högre leverexponeringen kunde därför bevisas som den underliggande mekanismen.

Följaktligen reducerades hemotoxiciteten också med mer än två gånger med pSVCTQ med användning av industristandarden för utvärdering, en humaniserad G6PD-defekt musmodell. Prodrogen binder till membranreceptorer på cellytan för att komma in i cellen genom endocytos, tillsammans med mängden ASGPR-receptorer som förändras över tiden.

COGS skulle kunna minskas till 36 % genom att designa om prodrugen, vilket gör produkten mer attraktiv för resurssvaga miljöer. Dess tillverkningsbarhet skulle kunna förbättras.

Slutsatser

"Dessa resultat visar hur polymeren kunde utvecklas och optimeras med COGS-krav och hälsolikvärdighet i åtanke, och inte bara på basis av terapeutiskt index.”

Prodrogen kommer sannolikt att förbättra utsikterna för massutrotning. Dessutom kan resultaten användas för att utveckla ytterligare terapier för flera inre organ.

"Sammantaget bekräftar dessa resultat att den leverinriktade TQ-prodrug-designplattformen är ett viktigt terapeutiskt tillvägagångssätt för att möta det spektakulärt otillfredsställda behovet av malariaterapi för radikal bot.”

Källor: