临床前研究表明，创新的疟疾前药以肝脏为靶点，提高疗效，同时降低毒性

临床前研究表明，创新的疟疾前药以肝脏为靶点，提高疗效，同时降低毒性

由于疟疾仍然对全世界数十亿人构成持续且往往致命的威胁，因此迫切需要新的疗法来对抗这种感染。 由于寄生虫生命周期的多个阶段，情况变得更加复杂。

《科学进展》中的一份新报告报道了他非诺喹，这是一种可以满足大规模根除运动标准的前药。

疟疾情况

全球已有近 2.5 亿例疟疾感染是由疟原虫引起的疟原虫这导致 2021 年有超过 60 万人死亡。非洲领导人表示，我们可能面临 20 年来最严重的与疟疾相关的卫生紧急情况。

尽管恶性疟原虫是最致命的寄生虫，间日疟原虫导致最多病例的原因是它拥有最大的栖息地。 这意味着大约33亿人处于危险之中间日疟原虫全球感染。 他们生活在美洲、印度、东南亚和西太平洋。

由于预计栖息地会扩大，未来几十年情况只会变得更糟。间日疟原虫经历一个催眠阶段，寄生虫在肝细胞中休息。 在这个阶段，它对标准疟疾疗法是免疫的。

休眠子不仅会带来复发的风险，而且还是这些个体中继续传播链的关键，即使他们已经接受了疟疾治疗。 显然需要适合大规模给药和根除运动的新药物。

只有两种 8-氨基喹啉 (8-AQ) 药物：伯氨喹和他非诺喹 (TQ) 被批准用于根治疟疾。 该术语指的是移除间日疟原虫来自所有肝细胞的休眠子。

他非诺喹的问题

他非诺喹是一种口服药物，需要单剂量服用，而不是伯氨喹需要 14 天的疗程。 然而，它不适合葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症（一种常见的酶缺陷）的人，或 G6PD 状态未知的人。

这种缺陷影响了全球约 4 亿人（在某些地区接近 17%），它为预防严重疟疾提供了一定的保护，但也使他非诺喹的治疗变得复杂。

在受影响的个体中，该药物可引起红细胞有毒氧化，导致严重溶血性贫血、肾衰竭，严重缺乏时可能导致死亡。 具有讽刺意味的是，引起这些作用的氧化代谢物也使他非诺喹能够杀死疟疾寄生虫。

鉴于 G6PD 检测的获取机会不均，特别是在疟疾流行率较高的资源匮乏地区，他非诺喹不适合许多需要它的人。 此外，那些缺乏缺陷的细菌会成为寄生虫的储存库，阻碍大规模根除工作。

为了应对这些挑战，人们对前药进行了研究，甚至有可能稍微扩大治疗范围。 先前的研究表明，这些修饰可以使他非诺喹安全地用于 G6PD 缺乏症患者。

“虽然批准的 300 mg TQ 剂量在 G6PD 缺乏人群中是剂量限制的，但 100 mg 的剂量不会导致血液毒性”。 然而，300 毫克的 TQ 剂量可能不足以产生根本性的治愈。

一个可能的解决方案

研究人员开发了一种聚合物前药，以提高皮下注射（SC）他非诺喹（TQ）的治疗指数。 这种修改导致较低的峰值血液浓度并降低溶血性贫血的风险。

该前药还旨在优化通过肝细胞的运输。目的是通过单剂量实现根治，同时最大限度地减少肝脏中血液毒性代谢物的产生。

该前药旨在在血液中保持稳定，但在体内被组织蛋白酶分解。 鉴于缺乏非 8-氨基喹啉（非 8-AQ）的根治方案以及 SC 给药在大规模根除工作中的实用性，这一进展可能代表着重大进步。

在比较研究中，发现这种前药比口服 TQ 更有效地对抗伯氏疟原虫子孢子，并且在人源化 G6PD 缺陷小鼠模型中证明可以减少溶血。

开发根治药物的一个主要障碍是缺乏能够准确模拟抗催眠药物对间日疟原虫作用的动物模型。 目前，唯一可用的灵长类动物模型使用食蟹猴疟原虫休眠子，并且人类和灵长类动物对 TQ 的反应存在显着的代谢和药理学差异。

因此，该研究使用原代非人灵长类肝细胞和食蟹猴休眠子来评估前药。 此外，调查还评估了销售成本（COGS）和可制造性，以确定前药大规模生产的可行性。

研究表明了什么？

通过修改前药中的血液稳定性连接体，研究人员将前药皮下给药时的稳定性提高了四倍。

修饰优化的 pSVCTQ 前药很容易在肝细胞中裂解。

令人惊讶的是，它以肝脏为目标，肝细胞暴露量显着高于口服 TQ。 同时，它显示出选择性，血浆中的最大浓度显着降低。

与口服 TQ 相比，肝脏中两种重要的 TQ 代谢物也选择性地增加。 因此，肝细胞对前药的暴露与口服给药后的相当。

观察到剂量依赖性活性，10 mg/kg 即可完全消除寄生虫，因此优于口服 TQ。 因此，较高的肝脏暴露可以被证明是潜在的机制。

因此，使用行业评估标准（人源化 G6PD 缺陷小鼠模型），pSVCTQ 的血液毒性也降低了两倍以上。 前药与细胞表面的膜受体结合，通过内吞作用进入细胞，同时ASGPR受体的数量随时间变化。

通过重新设计前药，COGS 可以降低至 36%，从而使该产品对资源匮乏的环境更具吸引力。 其可制造性可以得到改善。

结论

“这些结果证明了如何在考虑 COGS 要求和健康公平的情况下开发和优化聚合物，而不仅仅是基于治疗指数”。

这种前药可能会改善大规模灭绝的前景。 此外，研究结果还可用于开发针对多个内脏器官的其他疗法。

“总而言之，这些结果证实，针对肝脏的 TQ 前药设计平台是一种重要的治疗方法，可以解决疟疾根治性治疗的巨大未满足需求”。

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