Eine kleine, aber sorgfältig durchgeführte randomisierte Studie deutet darauf hin, dass Paracetamol eine machbare Alternative zu Ibuprofen für die Behandlung von späten patent ductus arteriosus (PDA) sein könnte. Gleichzeitig wird die Notwendigkeit größerer multizentrischer Studien hervorgehoben, um die neonatale Versorgung zu verbessern.

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In einem aktuellen Artikel, der im Journal Frontiers in Pediatrics veröffentlicht wurde, präsentierten Forscher die Ergebnisse der Paracetamol- und Ibuprofen-Studie (PAIR), die Unterschiede zwischen diesen beiden Medikamenten bei der Behandlung des hämodynamisch signifikanten offenen Ductus arteriosus (hsPDA) bei Frühgeborenen analysierte.

Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Therapien hinsichtlich unerwünschter Wirkungen, komplikationen im Zusammenhang mit Frühgeburten oder der Rate des PDA-Verschlusses festgestellt, obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt war, Überlegenheit oder Gleichwertigkeit in der klinischen Wirksamkeit nachzuweisen.

Klinischer Kontext des Patent Ductus Arteriosus

Der PDA bleibt ein häufiges und umstrittenes klinisches Problem bei Frühgeborenen, insbesondere wenn er hämodynamisch signifikant wird und zu Atem- und Systeminstabilität führt. Bei Säuglingen mit hsPDA bleibt ein Blutgefäß, das sich nach der Geburt schließen sollte, offen, was einen abnormalen Blutfluss zwischen Herz und Lunge ermöglicht. Dieser zusätzliche Blutfluss kann diese Organe belasten, die Blutzufuhr zu anderen Körperteilen verringern und klinische Symptome wie schlechte Durchblutung und Atembeschwerden verursachen.

Ibuprofen ist die etablierte pharmakologische Behandlung für symptomatische hsPDA im Vereinigten Königreich, aber zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass Paracetamol eine mögliche Alternative sein könnte. Nationale Umfragen zeigen eine weit verbreitete Anwendung von Paracetamol außerhalb der Zulassung in neonatologischen Intensivstationen (NICUs), obwohl Unsicherheiten hinsichtlich seiner Wirksamkeit, der optimalen Dosierung und des Sicherheitsprofils bestehen.

Derzeit gibt es jedoch keine Hinweise, die eine sehr frühe oder routinemäßige prophylaktische Behandlung von PDA unterstützen. Viele Säuglinge erleben eine spontane Schließung. Allerdings entwickelt eine Untergruppe von extremen Frühgeborenen im ersten Lebensmonat ein persistierendes, symptomatisches hsPDA, das eine Rettungsbehandlung erfordert, während der Zeitraum, in dem die pharmakologische Reaktionsfähigkeit möglicherweise bereits abnimmt.

Studienaufbau und Einschlusskriterien der PAIR-Studie

Die PAIR-Studie war eine einzentralisierte, prospektive Pilotstudie mit randomisierter Kontrolle, die in einer neonatologischen Intensivstation im Vereinigten Königreich durchgeführt wurde.

Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht unter 1.500 g oder einem Gestationsalter von weniger als 32 Wochen waren eingeschlossen, wenn sie 28 Tage alt oder jünger waren und ein echokardiografisch bestätigtes hsPDA mit klinischen Symptomen aufwiesen, die eine Behandlung rechtfertigten. Eine pragmatische Stichprobengröße von 32 Säuglingen wurde ausgewählt, um die Machbarkeit zu bewerten und nicht um die Überlegenheit der Behandlung zu zeigen, was die explorative Natur der Studie widerspiegelt.

hsPDA wurde gemäß den standardisierten echokardiografischen Kriterien definiert, die aus den Richtlinien zur echokardiografischen Untersuchung von Neonatologen angepasst wurden. Die geeigneten Säuglinge wurden randomisiert und erhielten entweder Paracetamol oder Ibuprofen.

Behandlungsprotokolle und Ergebnisparameter

Die Säuglinge, die Paracetamol erhielten, bekamen eine Anfangsdosis von 20 mg/kg, die einmalig verabreicht wurde, um schnell einen effektiven Medikamentenspiegel zu erreichen, gefolgt von Erhaltungsdosen von 10 mg/kg alle 6 Stunden über 3 Tage. Die Säuglinge, die Ibuprofen erhielten, bekamen 10 mg/kg am ersten Tag und jeweils 5 mg/kg an den zweiten und dritten Tagen.

Sowohl Ibuprofen als auch Paracetamol wurden intravenös verabreicht. Echokardiogramme wurden innerhalb von 72 Stunden nach Behandlungsabschluss wiederholt und von verblindeten pädiatrischen Kardiologen interpretiert.

Das primäre Ergebnis, das die Forscher maßen, war der Rückgang auf non-hsPDA oder der Verschluss des PDA. Sekundäre Ergebnisse umfassten Frühgeburtskomplikationen wie nekrotisierende Enterokolitis (NEC), intraventrikuläre Blutungen (IVH), bronchopulmonale Dysplasie (BPD) und Retinopathie der Frühgeburtlichkeit (ROP), die alle das Überleben und die Langzeitergebnisse beeinflussen können, sowie medikamentenbedingte unerwünschte Wirkungen. Rekrutierung, Verweildauer und Vollständigkeit der Daten wurden im Rahmen des Pilotdesigns bewertet.

Behandlungsreaktionen und Sicherheitsausgänge

Im Verlauf von zwei Jahren konnte das Forschungsteam 32 Säuglinge erfolgreich aufnehmen, was 91,4% der geeigneten Säuglinge entspricht, mit einer Abschlussquote von 100%. Die Basismerkmale waren in den Gruppen weitgehend ähnlich, obwohl die Säuglinge in der Ibuprofen-Gruppe tendenziell kleiner, reifer und signifikant wahrscheinlicher waren, vor der Behandlung eine mechanische Beatmung benötigt zu haben, was auf eine größere Schwere der initialen Erkrankung hinweist.

Nach der Behandlung wechselten 37,5% der Säuglinge, die Paracetamol erhielten, von hsPDA zu non-hsPDA, während dies bei 25,0% derjenigen der Fall war, die Ibuprofen erhielten; dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Vollständige PDA-Schließungen traten bei 25,0% der mit Paracetamol behandelten Säuglinge und 12,5% der mit Ibuprofen behandelten Säuglinge auf.

Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bei schwerwiegenden Frühgeburtskomplikationen beobachtet, einschließlich BPD, NEC, IVH oder insgesamt ROP-Inzidenz. Ein höherer Anteil der Säuglinge, die Ibuprofen erhielten, entwickelte schwerwiegende ROP, die eine Behandlung erforderte. Die Konfidenzintervalle waren jedoch breit, und die Ergebnisse sollten angesichts der kleinen Stichprobengröße und der Ungleichgewichte zwischen den Gruppen vorsichtig interpretiert werden. Unerwünschte Wirkungen waren selten und ähnlich zwischen den Gruppen, mit einem Fall von vorübergehender Nierenbeeinträchtigung in der Ibuprofen-Gruppe und keinen signifikanten Leber- oder gastrointestinalen Komplikationen in beiden Gruppen. In jeder Behandlungsgruppe ereignete sich ein Todesfall aufgrund von schwerer NEC, ohne dass eine zeitliche Assoziation zwischen den Studienmedikamenten und der Sterblichkeit festgestellt wurde.

Ungefähr ein Drittel der Säuglinge erhielt einen zusätzlichen offenen Behandlungskurs mit Medikamenten für persistierendes hsPDA. Diese Protokollzulassung spiegelt die Praxis in der realen Welt wider, könnte jedoch die Vergleiche der sekundären Ergebnisse beeinflusst haben.

Interpretation und Auswirkungen auf zukünftige Studien

In dieser Pilotstudie fanden die Forscher keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen intravenös verabreichtem Paracetamol und Ibuprofen als Rettungsbehandlung für hsPDA bei sehr frühgeborenen Säuglingen in den ersten vier Lebenswochen. Da die Studie darauf ausgelegt war, die Machbarkeit zu bewerten und nicht die klinische Überlegenheit, sollten diese Ergebnisse nicht als Beweis für die Gleichwertigkeit der Therapien interpretiert werden. Die Gesamtschlussraten waren niedriger als die in Studien, die PDA früher im Leben behandelten, was bestehende Hinweise unterstützt, dass die pharmakologische Behandlung mit steigendem postnatalem Alter weniger effektiv wird. Wichtig ist, dass die Studie hervorragende Machbarkeit demonstrierte, mit einer hohen Einwilligungsrate der Eltern und vollständigen Nachverfolgungen.

Zu den Kernstärken gehören ein robustes randomisiertes Design, standardisierte echokardiografische Definitionen, eine verblindete Ergebnissbewertung und klinische Relevanz in der realen Welt. Einschränkungen sind eine kleine Stichprobengröße, das Fehlen von Verblindungen, Ungleichgewichte zwischen den Gruppen zu Beginn und die Zulassung einer offenen Rettungsbehandlung, die die sekundären Ergebnisse beeinflusst haben könnte. Die Studie war zudem nicht darauf ausgelegt, langfristige neuroentwicklungstechnische Ergebnisse zu bewerten.

Zusammenfassend liefert die PAIR-Studie wertvolle Daten zur Machbarkeit und kurzzeitigen Sicherheit. Diese Ergebnisse unterstützen eine größere multizentrische klinische Studie, um den optimalen pharmakologischen Umgang mit hsPDA, das bei Frühgeborenen diagnostiziert wird, zu bestimmen.

Quellen:

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