Alphafold2 ermöglicht eine große Analyse der Enzymentwicklung

Enzyme katalysieren chemische Reaktionen in Organismen – ohne die das Leben nicht möglich wären. Durch die Nutzung von Alphafold2 künstliche Intelligenz gelang es Forschern von Charité – Universitätsmedizin Berlin nun gelungen, die Gesetze ihrer Entwicklung in großem Umfang zu analysieren. In der Zeitschrift Nature beschreiben sie die Teile von Enzymen, die sich vergleichsweise schnell verändern, und die Teile, die im Laufe der Zeit praktisch unverändert bleiben. Diese Ergebnisse sind beispielsweise für die Entwicklung neuer Antibiotika relevant.

Enzyme ähneln den winzigen kleinen Chemikern der Natur: Die Proteinmoleküle in Nanometergröße sorgen dafür, dass chemische Reaktionen in jeder einzelnen Zelle jedes Organismus stattfinden können. Unbemerkt von den meisten Menschen durchdringen Enzyme unser Leben: Sie ermöglichen die Verdauung von Nahrung – sowohl für uns als auch für Mikroorganismen. Ohne Enzyme gäbe es kein Brot, kein Bier und keinen Käse. Sie arbeiten auch in der Industrie, wie bei der Produktion von Medikamenten und Reinigungsmitteln zeigt. Und ebenso spielen Enzyme eine zentrale Rolle bei der Wirksamkeit und dem Wirkungsmechanismus vieler Arzneimittel.

Wir wollten die Regeln verstehen, nach denen Enzyme ihre räumliche Form im Laufe der Zeit verändern. Denn wenn wir diese Regeln kennen, können wir beispielsweise vorhersagen, wo und wie ein Bakterium gegen ein Antibiotikum resistent wird. „

Prof. Markus Ralser, Studienleiter, Direktor des Instituts für Biochemie bei Charité

Viele Antibiotika und Antimykotika richten sich gegen bestimmte Enzyme der Krankheitserreger, auf die sie abzielen. Wenn diese Enzyme ihre Form genau dort verändern, wo der jeweilige Wirkstoff anschließt, verliert das Medikament seine Wirkung. Das gleiche Prinzip gilt für zahlreiche andere Medikamente. Viele Krebsmedikamente zielen auf Enzyme im Tumor ab, die ihre Form im Verlauf der Behandlung verändern und das Medikament damit unwirksam machen.

Ein KI -System war der einzige Weg, um die Forschungsfragen zu lösen

Die Bestimmung der Prinzipien der Enzymentwicklung ist jedoch leichter gesagt als getan. Was benötigt wird, ist ein Vergleich der dreidimensionalen Form unzähliger Enzyme. Diese Informationen waren jedoch nicht für viele Enzyme bekannt, da die Bestimmung der 3D-Struktur nur eines einzelnen Enzyms mit experimentellen Mitteln zeitaufwändig ist und bis zu mehreren Monaten dauern kann. „Stattdessen haben wir durch die Nutzung von Alphafold2 die Form von fast 10.000 Enzymen innerhalb weniger Monate berechnet“, sagt Markus Ralser.

Alphafold2 ist ein KI -Modell, das abzweigt, wie die 3D -Struktur eines Enzyms ausschließlich auf seiner Aminosäuresequenz, dh seine chemische Zusammensetzung, aussehen sollte, und hat sich als außergewöhnlich hohe Genauigkeit erwiesen. Im Jahr 2020 wurde Alphafold2 als Durchbruch weltweit gefeiert, und nur vier Jahre später, im vergangenen Jahr, erhielten die Entwickler des KI -Modells den Nobelpreis für Chemie.

Supercomputing verfolgt den Verlauf der Evolution

Das Entfesseln von Alphafold2 erfordert kräftige Rechenleistung – und Massen davon. „Wir haben den Berzelius -Supercomputer in Schweden für unsere Berechnungen genutzt“, als Dr. Oliver Lemke, ein Wissenschaftler in Markus Ralsers Labor und einer der beiden Hauptautoren des Papiers. Der 300-Petaflops-Computer wird vom National Supercomputer Center der Linköping University betrieben und steht internationalen Forschungsteams auf Anfrage zur Verfügung.

Bei Charité analysierten die Forscher schließlich die Ähnlichkeiten und Unterschiede von insgesamt fast 11.300 Enzymen und untersuchten sie im Kontext der metabolischen Reaktionen, für die sie verantwortlich sind. Zusätzlich zu den ungefähr 10.000 3D -Strukturen, die sie selbst berechnet hatten, haben sie rund 1.300 3D -Strukturen berücksichtigt, die zuvor mit Alphafold2 vorhergesagt und öffentlich verfügbar gemacht wurden.

Die Arbeit des Teams konzentrierte sich auf Enzyme aus Hefen, dh einzelligen Pilzen, zu denen auch Bakers Hefe gehört. Als Dr. Benjamin Heineike, der zweite führende Autor der Studie aus dem Ralsser Laboratory, erklärt: „Hefepilze gehören zu den besten Organismen. Ob in Bezug auf Enzymgene oder Stoffwechsel die umfassendsten Daten darüber.“ Die untersuchten Enzyme stammten von 27 verschiedenen Hefearten, die sich über einen Evolutionszeitraum von insgesamt 400 Millionen Jahren entwickelt haben.

Chemie bestimmt die Enzymänderung

Das Forschungsteam entdeckte mehrere Gesetze, die die Art und Weise regeln, wie sich Enzyme entwickeln. Zum Beispiel ändern sie sich schneller auf ihrer Oberfläche als darunter. Im Gegensatz dazu ändert sich ihr sogenanntes aktives Zentrum – der Ort, an dem die chemische Reaktion stattfindet – kaum über einen langen Zeitraum. Wenn das Enzym andere Moleküle an seiner Oberfläche binden muss, um seine Rolle zu erfüllen, werden diese Bereiche auch in Bezug auf ihre Form eingefroren. „Zusammenfassend können wir sagen, dass Enzyme in Bereichen, die keine Auswirkungen auf die chemischen Reaktionen haben, in erster Linie weiterentwickelt“, erklärt Markus Ralser. „Der Stoffwechsel selbst spielt daher eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der Enzymstruktur.“

Die Ergebnisse der Studie sind beispielsweise für die Optimierung biotechnologischer Prozesse relevant, aber auch für die Entwicklung neuer Wirkstoffe. Um zum Beispiel von Antibiotika zurückzukehren: „Manchmal dauert es nicht lange, bis ein neues Antibiotikum auf den Markt kommt, bis die ersten Widerstandsstämme erscheinen“, fügt Markus Ralser hinzu. „Der Grund dafür ist, dass sich die von den Wirkstoffe angestrebten bakteriellen Enzymen in einem schnellen Tempo entwickeln. Unsere Daten können verwendet werden, um die Teile der Enzyme zu identifizieren, die sich wahrscheinlich nicht stark ändern. Neue Antibiotika, die genau diese Bereiche abzielen, könnten ihre Wirkung möglicherweise über einen längeren Zeitraum behalten.“

Quellen: