Nuovi risultati mostrano come la serotonina modella il comportamento in situazioni negative

Nuovi risultati mostrano come la serotonina modella il comportamento in situazioni negative

In un recente studio inComunicazione della naturaI ricercatori hanno aumentato la serotonina sinaptica utilizzando un agente di rilascio selettivo della serotonina (SSRA), la fenfluramina, per studiarne gli effetti sul comportamento umano.

sfondo

La ricerca neuroscientifica si concentra sulla funzione della serotonina centrale (5HT) nel comportamento umano, in particolare sull’influenza degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). La serotonina è necessaria per molteplici azioni tra cui l'alimentazione, la funzione sessuale e la cognizione diretta agli obiettivi.

È difficile determinare la relazione causale tra l'aumento del 5-HT sinaptico e il comportamento negli esseri umani tramite gli SSRI a causa degli effetti complicati degli SSRI sul 5-HT e sui sistemi di neurotrasmettitori colocalizzati. Una bassa dose di fenfluramina, approvata per il trattamento dell’epilessia di Dravet nel 2020, aumenta direttamente e rapidamente il 5-HT sinaptico senza alterare le concentrazioni di dopamina extracellulare nelle aree di controllo dell’umore.

A proposito dello studio

Nel presente studio, i ricercatori hanno esaminato gli effetti della serotonina sinaptica diretta (5-HT) con la fenfluramina negli esseri umani, concentrandosi sull’elaborazione spiacevole, sull’inibizione comportamentale e sulla memoria. Hanno studiato se la fenfluramina differenziasse il comportamento da quello osservato con la privazione del triptofano.

I ricercatori hanno incluso 53 persone (età media 20 anni e 32 donne) che hanno ricevuto fenfluramina cloridrato 15 mg due volte al giorno (gruppo di intervento, n = 26) o placebo (n = 27) per otto giorni. Hanno reclutato persone idonee tra giugno 2021 e giugno 2022, escludendo coloro che erano incinte e che cercavano di rimanere incinte, che allattavano e quelle con una storia recente di consumo di droga. Tutti i partecipanti parlavano correntemente inglese e avevano valori di indice di massa corporea (BMI) compresi tra 18 e 30.

I ricercatori hanno utilizzato i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-V) e hanno valutato la salute cardiovascolare, epatica e renale per selezionare gli individui. Al basale, i partecipanti hanno completato vari compiti e questionari emotivi e cognitivi. I ricercatori hanno eseguito test immunologici per misurare i cambiamenti del cortisolo salivare correlati alla fenfluramina. Hanno utilizzato modalità lineari a effetti misti e analisi della covarianza (ANCOVA) per ottenere risultati.

In entrambe le visite (basale e otto giorni dopo), i partecipanti hanno completato questionari che valutavano umore, ansia, depressione, funzione cognitiva soggettiva ed effetti avversi. I questionari includevano Beck Depression Inventory-II (BDI), Perceived Deficit Questionnaire-Depression (PDQ-D), Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (STAI-T), Positive and Negative Affect Schedule (Panas) e Visual Analogue Scale (Vas).

I partecipanti hanno eseguito il compito di apprendimento verbale uditivo (AVLT), il compito di interferenza affettiva GO/No-Go, il compito di N-Back verbale, il compito di apprendimento strumentale probabilistico, il compito di memoria di Oxford e il compito di indicazione contestuale per misurare l'apprendimento implicito e la capacità di ricerca visiva.

L'attività AVLT misura la codifica e il recupero della memoria dichiarativa; Il compito GO/No-Go di interferenza affettiva misurava l'inibizione comportamentale in presenza di interferenza affettiva; il Verbal N-Back misurava la memoria di lavoro verbale complessa; Il compito di apprendimento strumentale probabilistico ha misurato la sensibilità alla ricompensa e alla perdita durante l'apprendimento strumentale; Il compito Oxford Memory ha misurato la memoria di lavoro visiva; e il compito di indicazione contestuale ha misurato l'apprendimento implicito e la capacità di ricerca visiva.

Risultati

Lo studio ha scoperto che l’aumento della serotonina sinaptica diminuisce la sensibilità del rinforzo agli esiti spiacevoli, migliorando al contempo l’inibizione comportamentale e alterando il bias di controllo degli impulsi durante l’interferenza avversiva o l’esposizione a sonde emotive indesiderate. L’aumento della serotonina sinaptica ha migliorato la memoria per le informazioni verbali neutre.

L'allocazione della fenfluramina ha ridotto la scelta ottimale nelle prove di perdita e nelle circostanze di ricompensa, il che implica che l'aumento della 5-HT sinaptica ha ridotto la sensibilità ai risultati nelle prove di perdita. Tuttavia, i tassi di apprendimento non erano significativamente diversi tra i gruppi. La somministrazione di fenfluramina ha inoltre aumentato il tempo di selezione delle opzioni in condizioni di perdita e ha mostrato una relativa riduzione della sensibilità alla perdita.

L'aumento netto del 5-HT sinaptico riduce la sensibilità del guadagno alle perdite, mentre l'esaurimento di 5-HT migliora la sensibilità alla perdita. La somministrazione di fenfluramina ha migliorato l'inibizione della risposta e il processo decisionale cauto durante le prove, ma non vi è stato alcun effetto significativo del gruppo sull'accuratezza delle prove. L’aumento del 5-HT sinaptico ha ridotto la selezione dell’impulsività in tutte le circostanze del compito, con la riduzione più alta riscontrata quando erano presenti distrazioni emotive avverse.

Lo studio ha scoperto che l'aumento del 5-HT sinaptico migliora l'elaborazione della memoria verbale. Tuttavia, non vi è stato alcun effetto di gruppo significativo sul numero totale di obiettivi accuratamente richiamati durante l'elaborazione estesa della memoria di lavoro orale. L'assegnazione di fenfluramina ha comportato un richiamo più rapido dei bersagli corretti e una maggiore precisione complessiva nel richiamo ritardato.

Il team non ha riscontrato effetti di gruppo significativi per prove di apprendimento, ripetizioni di parole, intrusioni o compiti di memoria di lavoro visiva. Il gruppo placebo ha sovraperformato il gruppo fenfluramina, anche se non in modo statisticamente significativo. Il sesso non ha avuto influenza sugli effetti della somministrazione di fenfluramina sulla prestazione lavorativa.

Diploma

Lo studio ha scoperto che l’aumento della serotonina sinaptica influenza direttamente il comportamento umano e influenza il processo decisionale in circostanze spiacevoli e neutre. Una maggiore serotonina riduce la sensibilità alle conseguenze della perdita e migliora il controllo degli impulsi durante l'inibizione comportamentale in situazioni avverse. Una maggiore serotonina migliora l’inibizione comportamentale promuovendo un processo decisionale attento e la conservazione della memoria in condizioni neutre.

I risultati dello studio hanno implicazioni per le ipotesi sulla funzione centrale della serotonina ed evidenziano il potenziale dell’SSRA come sonda sperimentale. Esplorare il suo potenziale terapeutico potrebbe aiutarci a comprendere meglio il coinvolgimento della serotonina nel comportamento umano e nell’eziologia mentale.

Fonti: