Neue Entdeckung wirft Licht auf die Energiekrise bei Kindern mit Tango2 -Mangel an

Forscher, die ein Protein untersuchen, das mit einer seltenen, schweren Erkrankung verbunden ist, haben eine Entdeckung gemacht, die Aufschluss darüber gibt, wie die Zellen ihren Energiebedarf während einer schweren Stoffwechselkrise entsprechen. Die Ergebnisse könnten zu neuen Behandlungen für die Krankheit führen und neue Forschungsmöglichkeiten für andere Erkrankungen mit gestörter Fettstoffwechsel eröffnet.

Als Wissenschaftler im Zentrum für Genomregulation (CRG) in Barcelona im Jahr 2006 zum ersten Mal eine Handvoll proteinkodierender Gene identifizierten, hatten sie keine Ahnung, dass einer von ihnen, Tango2, schließlich mit einer lebensbedrohlichen Störung bei Kindern verbunden wäre. Im Jahr 2016 stellten die Forscher fest, dass Mutationen in Tango2 eine seltene Krankheit verursachen, die jetzt offiziell als Tango2 -Mangelstörung (TDD) anerkannt ist.

Es gibt weltweit etwa 110 bekannte Patienten mit TDD, obwohl es insgesamt schätzungsweise sechs bis neuntausend nicht diagnostizierte Patienten gibt.

Wenn der Körper seine Energiebedarf erhöht, erschöpfen Zellen normalerweise ihre Kohlenhydratspeicher und verwenden stattdessen Lipide, um Energie zu produzieren. Dies ist besonders wichtig für das Herz, das zwischen 60 und 90% seines Energiebedarfs aus dem Verzehr von Lipiden in den Mitochondrien von Zellen stammt.

Kinder mit Tango2-Mangel haben Schwierigkeiten, den Energieanforderungen des Körpers zu erfüllen, was zu lebensbedrohlichen Stoffwechselkrisen führt. Diese Episoden sind durch plötzliche Tropfen im Blutzucker, Muskelabbau (Rhabdomyolyse) und möglicherweise tödliche Herzrhythmusstörungen (Herzrhythmien) gekennzeichnet. Die Krisen werden oft durch physischen Stress ausgelöst, wie z. B. hohes Fieber, Virusinfektionen oder eine fehlende Mahlzeit.

Obwohl die Seltenheit von TDD bedeutet, dass die meisten Ärzte niemals einen Fall aus erster Hand sehen werden, können die Konsequenzen verheerend sein, und viele Familien verlassen sich auf hochwertige Interventionen wie Glukose-IVs in Krankenhäusern.

„Familien finden manchmal erst nach einem dramatischen Vorfall einen Tango2 -Mangel“, sagt Vivek Malhotra, Senior Autor der Studie, der die Tango -Familie von Genen vor zwei Jahrzehnten erstmals entdeckte. „In einem Moment scheint alles normal zu sein. Dann, unter einer energieversorgenden Situation, halten die Muskeln und Herzen dieser Kinder nicht Schritt.“

In den letzten zehn Jahren hat Malhotras Team untersucht, was Tango2 auf molekularer Ebene tut und warum seine Störung lebensbedrohliche Symptome verursacht. Sie haben kürzlich gezeigt, dass sich das Protein in den Mitochondrien befindet, was darauf hindeutet, dass es eine wichtige Rolle bei der Energieerzeugung spielt. Sie haben auch festgestellt, dass Tango2-defiziente Zellen mehr Fetttröpfchen ansammeln und überschüssige reaktive Sauerstoffspezies produzieren, was zu beschädigten oder unbrauchbaren Lipiden führt.

In der neuesten Studie, die heute in der veröffentlicht wurde Zeitschrift für ZellbiologieDie Forscher zeigen, dass Tango2 direkt an ein wichtiges Fettmolekül namens Acyl-CoA bindet und sie wie ein Shuttle in Zellen transportiert. Die Autoren der Studie machten die Ergebnisse, indem sie Tango2 mit leuchtenden Markern markierten, um ihre Bewegungen in lebenden Zellen zu verfolgen.

Die Entdeckung wirft ein neues Licht darauf, warum metabolische Notfälle bei Kindern mit TDD auftreten. „Tango2 schnappt sich Fette und berichtet sie zur Verbrennung.

Eine der wenigen vorhandenen Behandlungen für die Erkrankung besteht darin, Patienten hohe Dosen von Vitamin B5 zu geben, einem essentiellen Nährstoff, von dem bekannt ist, dass er Coenzym A. erzeugt.

Wir wissen immer noch nicht, warum Vitamin B5 einigen Patienten hilft, Stoffwechselkrisen zu vermeiden, aber es kann dazu führen, dass die Restenergiewege, die Tango2 normalerweise unterstützt. „

Dr. Agustin Lujan, Erster Autor der Studie

Obwohl der Tango2-Mangel selten ist, kann die Wissenschaft, wie Zellen Fett zu Brennstoff-Hungry-Geweben schalten, allgemeiner gelten. „Es könnte uns helfen, Herz- oder Muskelerkrankungen in der allgemeinen Bevölkerung zu verstehen“, sagt Dr. Malhotra. „Millionen von Menschen ringen mit Herzproblemen oder abnormalem Fettstoffwechsel, und die grundlegende Chemie ist nicht so unterschiedlich. Die Biologie seltener Krankheiten kann uns helfen, die menschliche Gesundheit im Allgemeinen zu verstehen.“

Die Autoren der Studie hoffen nun, genau zu bestimmen, wie sich Tango2 an Acyl-CoA zusammenzieht und ob sie diese Fette an bestimmte Enzyme innerhalb der Mitochondrien übergibt. Sie werden auch untersuchen, ob Tango2 in Zeiten von Stress zwischen verschiedenen Teilen der Zelle hin und her wandert.

In praktischer Hinsicht könnten die neuen Erkenntnisse letztendlich Behandlungen informieren oder den Ärzten zumindest helfen, die frühen Warnzeichen eines Tango2 -Mangels zu erkennen. „Je mehr wir die molekularen Grundlagen verdeutlichen, desto besser sind unsere Chancen, gezielte Therapien zu entwickeln“, sagt Dr. Ombretta Foresti, Mitautor der Studie und Stabwissenschaftlerin bei der CRG. „Und hoffentlich können wir mit besserem Verständnis Familien mehr als nur Notfallmaßnahmen vor dieser Krankheit geben.“

Die Ergebnisse der Studie waren dank einer internationalen Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern, Ärzten und Patientenverbänden wie der Tango2 Research Foundation möglich, die Daten für die Analyse ermöglichte, die von biologischen Proben, die von Patienten mit der Erkrankung entnommen wurden, ermöglichten.

Für Eltern betroffener Kinder ist jeder Schritt nach vorne ermutigend. „Jede neue Entdeckung und Einsicht bringen uns näher an den Ort, an dem wir letztendlich sein wollen“, sagt Mike Morris, Eltern eines Kindes mit TDD und Mitbegründer der Tango2 Research Foundation.

„Wir sind Wissenschaftlern auf der ganzen Welt dankbar, wenn sie daran arbeiten, dieses Rätsel zusammenzusetzen und positive Auswirkungen auf Patienten und Familien, die mit TDD leben“, fügt Kasha Morris, Mitbegründerin der Tango2 Research Foundation, hinzu.

„In den letzten zehn Jahren hat eine grundlegende, laborbasierte Forschung diese Erzählung verändert und die Hoffnung bietet, in der keines einmal existiert hat. Diese Reise zeigt die tiefgreifenden Auswirkungen der Bekämpfung von Grundprinzipien in den Biowissenschaften sowie die wichtige Zusammenarbeit zwischen Forschern, Ärzten und Familien in der Bekämpfung menschlicher Pathologien“ Schlussfolgerungen Dr. Malhotra.

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