Obicetrapib schlägt das LDL-Cholesterinspiegel bei Hochrisikopatienten um über 30% um über 30%

In einer globalen Studie mit über 2.500 Patienten reduzierte Obicetrapib die LDL-Cholesterinspiegel dramatisch, wenn sie zu einer Standard-Lipid-Senkung-Therapie zugesetzt werden, was für diejenigen mit dem höchsten kardiovaskulären Risiko neue Hoffnung bietet.

Eine aktuelle New England Journal of Medicine Die Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Obiketrapib bei Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse.

Klinische Vorteile von LDL-sinkenden Arzneimitteln und den Kontext der CETP-Hemmung

Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass die Senkung des LDL -Cholesterinspiegels das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verringert. Die als Cholesterylester -Transferprotein (CETP) -Hemmer bekannte Arzneimittelklasse, zu der Obicetrapib gehört, wurde untersucht, um den Cholesterinspiegel zu modifizieren. Die Entwicklung von CETP -Inhibitoren war jedoch erhebliche Herausforderungen vorhanden. Zum Beispiel war Torcetrapib mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität verbunden, und andere Mittel wie Dalcetrapib und Evacetrapib wurden aufgrund mangelnder Wirksamkeit bei der Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse abgesetzt.

Diese früheren Erfahrungen haben die Entwicklung neuerer Wirkstoffe wie Obicetrapib geleitet, die ein hydrophiles Design aufweist, das einige Auswirkungen von Off-Target-Effekten vermeiden soll, und konzentriert sich auf eine robuste LDL-Cholesterinreduktion zusätzlich zur Erhöhung des HDL-Cholesterins. Die Statin-Therapie mit geringer Intensität oder hoher Intensität konzentriert sich auf die Senkung des LDL-Cholesterinspiegels.

Die Kombinationstherapie kann dazu beitragen, den LDL -Cholesterinspiegel bei Patienten mit sehr hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse zu senken. Die Verwendung einer kombinierten lipidsenkenden Therapie ist jedoch gering, wie aus Beobachtungsstudien gezeigt wird, was impliziert, dass mehr Patienten mit hohem Risiko eine unzureichende Behandlung erhalten und möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Ergebnisse erleben.

Frühe Studien haben gezeigt, dass Obicetrapib den LDL-Cholesterinspiegel senkt und den Cholesterinspiegel mit hoher Dichte (HDL) mit hohem Dichte erhöht. Bei einer maximal tolerierten Dosis einer lipidsenkenden Therapie kann sie auch dazu beitragen, dass Patienten mit hohem Risiko LDL-Cholesterin-Behandlungsziele erreichen. Neben der Untersuchung der Wirkung von Obicetrapib auf Lipidspiegel ist die Untersuchung seiner Nebenwirkungen und des Sicherheitsprofils bei Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse von wesentlicher Bedeutung.

Über die Studie

Diese Studie führte eine randomisierte, multinationale, placebokontrollierte Studie mit Personen ab 18 Jahren durch. Die Teilnehmer mussten eine atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung oder eine heterozygote familiäre Hypercholesterinämie haben und maximal tolerierte Dosen lipidsenkender Therapie haben. Genotypisierung oder klinische Kriterien wurden zur Diagnose einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie verwendet.

Die Patienten waren berechtigt, wenn sie einen LDL-Cholesterinspiegel von 100 mg pro Deziliter oder höher oder einen Cholesterinspiegel von Lipoprotein (HDL) von 130 mg pro Deziliter oder höher oder höher hatten. Alternativ waren Personen mit einem LDL-Cholesterinspiegel von 55 bis 100 mg pro Deziliter oder einem Nicht-HDL-Cholesterinspiegel von 85 bis 130 mg pro Deziliter ebenfalls berechtigt, wenn sie mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor hatten.

Es wurden zwei Gruppen erstellt, und die Teilnehmer wurden ihnen zufällig in einem Verhältnis von 2: 1 zugeordnet. Die Gruppen erhielten einmal täglich 10 mg Obiketrapib oder ein passendes Placebo für 365 Tage. Die prozentuale Änderung der LDL von Grundlinie bis Tag 84 bildete den primären Endpunkt. Es gab auch sekundäre Endpunkte, nämlich die Spiegel von Nicht-HDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyceriden und Gesamtcholesterin in den Tagen 84, 180 und 365, die prozentuale Veränderung der LDL-Spiegel in den Tagen 30, 180, 270 und 365 und die Niveaus von Apolipoprotein A1 und Lipoprotin (a) bei 84.

Studienergebnisse

Von Dezember 2021 bis August 2023 an mehreren Standorten in China, Europa, Japan und den Vereinigten Staaten erhielten 2530 Patienten nach dem Zufallsprinzip als Obiketrapib oder Placebo, von denen 292 vorzeitig abgebrochen wurden. Das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre, der durchschnittliche Body Mass Index (BMI) 29 und 34% Frauen. Insgesamt 89% hatten eine atherosklerotische Herz -Kreislauf -Erkrankung, 38% hatten Diabetes und 17% gaben an, eine heterozygote familiäre Hypercholesterinämie. Siebzig Prozent erhielten hochintensive Statine, während 27% Ezetimibe waren. PCSK9 -Inhibitoren wurden an 4% der Patienten verabreicht. Zu Studienbeginn betrugen die durchschnittlichen LDL- und HDL -Werte 98 mg pro Dezilitre bzw. 49 mg pro Decilitre.

Die primären Endpunkte für Patienten, die Obiketrapib und Placebo erhielten, wurden auf –29,9% bzw. 2,7% geschätzt. Ein Unterschied zwischen Gruppen von –32,6 Prozentpunkten wurde beobachtet. Am Tag 84 zeigten ungefähr 27,9% und 1,1% der Patienten in den Obiketrapib- und Placebo -Gruppen den LDL -Cholesterinspiegel unter 40 mg pro Decilitre. In ähnlicher Weise zeigten 51,0% und 8,0% der Patienten in den Obiketrapib- und Placebo -Gruppen den LDL -Cholesterinspiegel von weniger als 55 mg pro Deziliter. Der Prozentsatz der Patienten mit LDL -Cholesterinspiegeln unter 70 mg pro Deziliter betrug 68,4% bzw. 27,5% in den Gruppen Obicetrapib bzw. Placebo.

Ein sekundärer Endpunkt bevorzugte Obicetrapib gegenüber Placebo. Ein Unterschied zwischen Gruppen am Tag 30 verringerte den LDL-Cholesterinspiegel um 36,6%, den Tag 180 um 32,7%, den Tag 270 um 30,2%und den Tag 365 um 24,0%. In der Studie stellte fest, dass der LDL-Cholesterin-Senkungseffekt bis zum Tag 365 etwas zu abnehmen schien, was die Autoren vorgeschlagen haben könnten, teilweise auf die Absetzung des Arzneimittels zurückzuführen sein. Die aktuelle Studie schätzte auch die Unterschiede zwischen den Gruppen im Apolipoprotein-B-Spiegel auf –18,9 Prozentpunkte am Tag 84, –18,3 Prozentpunkten am Tag 180 und –13,8 Prozentpunkte am Tag 365. Ein ähnlicher Trend der Reduktion zwischen den Gruppenunterschieden zwischen den Gruppenunterschieden in der Non-HDL-Cholesterol-Cholesterol-Level (–29.4-Prozentpunkte bei Tag 8,) (–29.4-Prozentpunkte an Tag 8), wurde das Lip (A) -Spegel (−29.4-Prozentpunkte an Tag 8), 1 S), (−29.4-Prozentpunkte bei Tag 84). (–33,5 Prozentpunkte am Tag 84) und Triglyceridniveau (–7,8 Prozentpunkte am Tag 84). Umgekehrt führte Obicetrapib zu einem signifikanten Anstieg des HDL -Cholesterinspiegels (136,3 Prozentpunkte Differenz am Tag 84) und dem Gesamtcholesterinspiegel (17,7 Prozentpunktdifferenz am Tag 84).

Während des Versuchszeitraums wurden bei 59,7% der Obicetrapib -Patienten und 60,8% der Kandidaten in der Placebo -Gruppe unerwünschte Ereignisse beobachtet. Es gab jedoch keine offensichtlichen Unterschiede in den Raten oder Schwere von unerwünschten Ereignissen zwischen den Gruppen.

Das Papier berichtete auch über „unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse“. Leber-Enzym-Anomalien (Alanin oder Aspartataminotransferase-Spiegel> 3-mal die Obergrenze der Normalen) bei 0,6% der Obiketrapib-Patienten gegenüber 0,9% bei Placebo-Patienten, und Muskelenzym-Abnormalitäten (Kreatinkinase> 5-fache der oberen Grenze von Normalgrenze) treten bei 0,3% versus. Die Verschlechterung der Nierenfunktion (definiert als Abnahme von mehr als 25% in der geschätzten glomerulären Filtrationsrate) wurde bei 6,8% der Obicetrapib -Patienten im Vergleich zu 8,3% in der Placebo -Gruppe festgestellt. Bei 35,1% der Patienten in der Obicetrapib-Gruppe und bei 40,0% in der Placebo-Gruppe trat neuer Diabetes oder Verschlechterung der glykämischen Kontrolle auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren insgesamt Covid-19, Bluthochdruck und Infektionen der oberen Atemwege mit ähnlichen Inzidenzen zwischen den Gruppen. Bei 4,2% bzw. 5,2% der Patienten, die zu den Obizetrapib- bzw. Placebogruppen angehören, erlebten kardiovaskuläre Ereignisse wie Todesfälle durch koronare Herzerkrankungen, nicht tödliche Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierung oder Schlaganfall. Es wurden keine signifikanten Veränderungen der ambulanten Blutdruckmessungen zu Studienbeginn und am Tag 270 beobachtet.

Schlussfolgerungen

Die aktuelle Studie ergab, dass die Behandlung von Obiketrapib bei Patienten mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie oder atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen, die bei kardiovaskulären Ereignissen ein hohes Risiko haben. In Zukunft sind mehr klinische Studien erforderlich, um die Wirksamkeit dieses Wirkstoffs bei der Verhinderung von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen zu bestimmen, und in der Arbeit stellt derzeit fest, dass derzeit eine große, langfristige kardiovaskuläre Outcomes-Studie im Gange ist.

Quellen: