Kartierung von Metformins Niereneffekten durch räumliche Multi-Omics

Metformin ist eine weit verbreitete First-Line-Therapie für Typ-2-Diabetes und verweist zunehmend auf ihre schützenden Wirkungen auf die Niere. Die Mechanismen, die den Nierenvorteilen von Metformin zugrunde liegen, sind jedoch unklar geblieben.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie, veröffentlicht in Lebensstoffwechselverwendete modernste räumliche Multi-Omics, um die erste detaillierte Karte zu erstellen, wie Metformin die Stoffwechsel- und Proteinexpression über verschiedene Zonen der diabetischen Niere moduliert. Ihre Ergebnisse bieten wichtige Einblicke in die Funktionsweise von Metformin auf molekularer Ebene und bieten einen neuen Rahmen für die Region-zielgerichtete Therapie bei der diabetischen Nephropathie (DN).

Unter Verwendung der MALDI-Massenspektrometrie-Bildgebung (MALDI-MSI) profilierte das Team die metabolischen Veränderungen der diabetischen Mausnieren und fand acht räumlich unterschiedliche Metaboliten, die mit der DN-Schwere verbunden waren (Abbildung 1). Dazu gehören NADH, P-Cresolsulfat und Inosinsäure, die in Wegen wie dem Purinstoffwechsel, der Steroidhormonsynthese und der COA-Biosynthese angereichert waren. Die Veränderungen waren regionspezifisch und erschienen im Kortex, im äußeren Medulla und im inneren Medulla der Niere unterschiedlich. Auffallend veränderte die Metforminbehandlung diese räumlichen metabolischen Signaturen auf zonenspezifische Weise in Richtung Normal. Es steigerte die Werte an Schutzmetaboliten wie Inosinsäure und NADH in bestimmten Regionen, während schädliche wie P-Cresolsulfat anderswo unterdrückt wurden. Dies deutet darauf hin, dass Metformin nicht einheitlich in der gesamten Niere wirkt, sondern dass Feinstunte genau nach Zone funktionieren.

Die proteomische Analyse ergab ferner, dass NPHS2, ein wichtiges Protein, das an der Nierenfiltration beteiligt ist, ein Top-metformin-reagierendes Ziel war. Durch Netzwerkmodellierung und Coexpressionsanalyse fanden die Forscher fest, dass verschiedene Nierenregionen mit einzigartigen Proteinmodulen und Wegen assoziiert waren, die von der Insulinsignalisierung bis hin zu Purin- und COA-Metabolismus reichen. Die Studie zeigte auch, dass Metformin die Blutzucker, Insulinresistenz und Nierenpathologie bei diabetischen Mäusen signifikant verbesserte. Auf zellulärer Ebene hemmte es die IL-17-Expression und hochregulierte NPHS2, was seine entzündungshemmenden und nephroprotektiven Rollen unterstützte.

Diese Studie zum ersten Mal, um die räumliche Metabolomik und Proteomik zu integrieren, um die Auswirkungen von Metformin bei diabetischen Nierenerkrankungen zu entschlüsseln. Durch die Zuordnung der Art und Weise, wie Metformin Region nach Region arbeitet, hat die Studie eine Grundlage für zukünftige Interventionen gelegt, die in bestimmten Nierenkompartimenten auf metabolische Funktionsstörungen abzielen könnten.

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