Repurponierte Diabetes -Medikamente steigern die Wirksamkeit der Auto -T -Therapie bei Blasenkrebs

Das Urothelkarzinom (UC) ist der zweithäufigste Erkrankungskrebs, der in den USA zu über 16.000 Todesfällen pro Jahr führt. Trotz der jüngsten Fortschritte bleibt die 5-Jahres-Überlebensrate für metastatische UC rund fünf bis zehn Prozent.

Die erste von der FDA zugelassene Antikörper-Drogen-Konjugat-Therapie für metastasiertes UC (MUC), Enfortumab Vedotin (EV), zielt auf Nectin4 ab, ein Protein, das auf der Zelloberfläche von Blasenkrebszellen exprimiert wird, und ist nun die Frontlinie, Standard der Versorgung bei Patienten mit Advanced Urothelial-Carbarcinom in den Vereinigten Staaten. Während die EV-Monotherapie bei den meisten Patienten mit MUC zu mindestens 40% eine Ansprechrate führt, sind bei Patienten, deren Malignität behandelt wird, eine bedeutungsvolle Verbesserung der Langzeitremissionen und des Gesamtüberlebens selten.

Um die Behandlungsraten für diese Patienten zu verbessern, entwickelten UCSF-Forscher eine Autotherapie und kombinierten sie mit einer älteren Klasse von Diabetes-Medikamenten, die Thiazolidination als die Nectin4-Expression und Tumorzellen anfälliger für die Nectin4-Car-T-Therapie verbessern.

Ihre Forschung erscheint am 10. September in Naturkommunikation.

Wir wollten verstehen, wie Krebszellen die Expression von Nectin4 regulierten und ob wir diese Informationen nutzen könnten, um die Nectin4 -Expression zu verbessern und die Wirksamkeit der Autotherapie zu erhöhen. Wir fanden heraus, dass ein Weg, der typischerweise den Fettstoffwechsel namens PPAR Gamma kontrolliert, die Nectin4 -Expression erleichtert. Interessanterweise haben wir eine alte Klasse von Diabetes -Medikamenten – Rosiglitazon und Pioglitazon – umgesetzt, die PPAR Gamma stimulieren, um die Nectin4 -Expression zu verbessern. „

Jonathan Chou, MD, PhD, Senior Autor, Assistenzprofessor in der UCSF -Abteilung für Hämatologie/Onkologie

Die Forscher, angeführt von dem ehemaligen UCSF -Medizinstudenten Kevin Chang, MD, hatten zuvor festgestellt, dass die Expression von Nectin4 sehr heterogen war. Für Therapien wie CAR-T-Zellen von Oberflächenprotein-Targeting diktierte der Niveau des Tumor-Ziels, wie gut die Therapie funktioniert hat.

Sie testeten auch, ob Blasenkrebszellen, die gegen eine Art von Nectin4-Targeted-Therapie resistent waren, immer noch empfindlich gegenüber Nectin4-CAR-T-Zellen waren. In Zusammenarbeit mit Carissa Chu, MD, Assistenzprofessorin in der UCSF -Abteilung für Urologie und Kollegen des Memorial Sloan Kettering Cancer Center, untersuchten die Forscher die Biopen von Patienten, bevor sie mit EV begannen, und stellten fest, dass die Mehrheit der Tumoren immer noch die Nectin4 -Expression hielt. Durch die erste Grundierung der Blasenkrebstumoren mit Rosiglitazon konnten die Forscher die Wirksamkeit der Nectin4 -CAR -T -Zell -Therapie in Zelllinien- und Tiermodellen erhöhen.

„Durch die Identifizierung und Verwendung einer Strategie, um Tumoren mit niedrig exprimierenden Tumoren sowohl in ev-naiven als auch in eV-resistenten Umgebungen in höhere exprimierende Tumoren zu verwandeln, haben wir die Tumorzellen anfälliger für eine Therapie von Nectin4-CAR-Kartälen gemacht“, sagte Chou. „Diese präklinischen Ergebnisse legten die Grundlage für die weitere Entwicklung der Autokarzinome bei Blasenkrebs und Urothelkarzinomen und deuten auf Arzneimittelkombinationen hin, die das therapeutische Fenster von Nectin4-Targeting-Therapien erweitern.“

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