CRISPR-Gentechnik: Fortschrittliche Therapien auf dem Weg in die Klinik

„Casgevy zeigte einen klaren Nutzen für die allgemeine Gesundheit, sowie für das körperliche, emotionale, soziale und funktionale Wohlbefinden“, sagte Franco Locatelli, ein pädiatrischer Hämatologe und Onkologe am Bambino Gesù Kinderkrankenhaus in Rom, der die Daten präsentierte. Er fügte hinzu, dass die Therapie „das Potenzial hat, eine einmalige funktionale Heilung zu bieten“.

Obwohl andere Unternehmen versuchen, den Erfolg von Casgevy nachzuahmen, hat die Komplexität und der hohe Preis der Behandlung Bedenken geweckt, dass sie für viele Menschen nicht erreichbar sein wird.

Stuart Orkin, ein pädiatrischer Hämatologe und Onkologe am Harvard Stammzellinstitut in Cambridge, Massachusetts, erklärte auf der Versammlung: „Die zwingende Notwendigkeit besteht jetzt darin, effektive und sichere Therapien zu entwickeln, die für die vielen Patienten, die davon profitieren könnten, leicht zugänglich sind.“

Fetales Hemoglobin als Lösung

Sowohl β-Thalassämie als auch Sichelzellenanämie werden durch Mutationen in einem der Gene verursacht, die für das Hämoglobin kodieren, das sauerstofftragende Molekül in roten Blutkörperchen. Eine andere, fetale Form des Hämoglobins kann helfen, die Auswirkungen dieser Mutationen auszugleichen, allerdings wird ihre Produktion typischerweise kurz nach der Geburt abgeschaltet. Casgevy nutzt CRISPR–Cas9, um diesen genetischen Ausschalter zu deaktivieren und die Produktion von fetalem Hämoglobin wieder zu ermöglichen.

Im vergangenen November wurde das Vereinigte Königreich das erste Land, das Casgevy genehmigte. Die US-amerikanische Food and Drug Administration folgte im Dezember, und mehrere andere Länder haben die Therapie inzwischen ebenfalls genehmigt. Mehr als 45 Behandlungszentren weltweit wurden autorisiert, Casgevy bereitzustellen, melden die Entwickler Vertex Pharmaceuticals in Boston, Massachusetts, und CRISPR Therapeutics in Zug, Schweiz.

Die Behandlung muss jedoch aus den eigenen Blutstammzellen eines Individuums hergestellt werden, was Monate dauern kann. Und die Länder kämpfen weiterhin damit, wie die Kosten der 2,2 Millionen US-Dollar teuren Therapie in ihre Gesundheitssystembudgets integriert werden sollen.

Im Vereinigten Königreich beispielsweise kündigte ein Regierungsberatungsorgan im August an, dass die Behandlung für bis zu 460 Patienten mit schwerer β-Thalassämie über das nationale Gesundheitsprogramm verfügbar gemacht wird. Eine Entscheidung darüber, ob Casgevy auch für Menschen mit Sichelzellenanämie bereitgestellt wird, steht jedoch noch aus; der Beratungsrat hatte im März mitgeteilt, dass diese Verwendung nicht kosteneffektiv sein könnte.

Dies führte zu einer Welle der Bestürzung in der Öffentlichkeit, sagt Yasmin Sheikh, Leiterin der Politik und Öffentlichkeitsarbeit bei Anthony Nolan, einer Wohltätigkeitsorganisation in London, die sich auf Blutkrebs und Blutstammzelltransplantationen fokussiert hat. Die Organisation wurde von Anfragen förmlich überflutet. „Wir hatten mehr Rückmeldungen als je zuvor zu einer Arzneimittelbewertung“, sagt Sheikh. „Es war kraftvoll und traurig.“

Langfristige Vorteile

Einer der Bedenken des Beratungsgremiums war die Unsicherheit darüber, wie lange die Wirkungen von Casgevy anhalten werden. Auf der Hämatologiekonferenz in San Diego präsentierten Forscher Daten, die zeigen, dass die Vorteile bei beiden Erkrankungen mindestens fünf Jahre lang anhalten können. Die Behandlung mit Casgevy reduzierte den Bedarf an Bluttransfusionen bei Patienten mit β-Thalassämie und die Krankenhausaufenthalte bei Patienten mit Sichelzellenanämie. Über 90 % der Teilnehmer mit Sichelzellenanämie berichteten, dass sie mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate keine Schmerzkrasen hatten — schmerzhafte Episoden, die durch die Blockade von Blutgefäßen durch missgebildete Blutkörperchen verursacht werden.

Dies ist ein Beweis für das Prinzip von Gentherapien, der eine Vielzahl anderer Unternehmen und akademischer Forscher im Bereich ermutigt hat. Während des Treffens präsentierte Justin Eyquem, ein Krebsimmunologe an der University of California in San Francisco, Ergebnisse von Tierversuchen, die CRISPR-Cas9-Bearbeitungen zur Entwicklung von krebsbekämpfenden Immunzellen namens CAR-T-Zellen verwendeten. Paula Rio, eine Immunologin an der Autonomen Universität Madrid, berichtete darüber, wie sie mehrere Techniken der Gentherapie testet, um eine Therapie gegen die Fanconi-Anämie, eine seltene genetische Erkrankung mit erhöhtem Krebsrisiko, zu entwickeln.

Andere bleiben bei der Sichelzellenanämie. Beam Therapeutics in Cambridge, Massachusetts, präsentierte Daten aus seiner ersten klinischen Studie zu einer Behandlung der Sichelzellenanämie, die eine Technologie namens Base Editing nutzt. Diese Methode ist mit CRISPR verwandt, führt jedoch präzisere Veränderungen im DNA-Strang durch als CRISPR. Die Werte des fetalen Hämoglobins stiegen bei sieben behandelten Personen bis Ende Oktober auf mehr als 60 % des gesamten Hämoglobins.

Lebensbedrohliche Risiken

Solche Therapien, einschließlich Casgevy, bringen Risiken mit sich: Der Tod eines Teilnehmers an der Beam-Studie war wahrscheinlich das Resultat einer Chemotherapie, die verwendet wurde, um unmanipulierte Blutstammzellen aus dem Körper zu entfernen, was notwendig ist, um Platz für die bearbeiteten Zellen zu schaffen. Diese Chemotherapie, die Busulfan heißt, kann auch zu Unfruchtbarkeit führen.

Auf dem Treffen präsentierte Beam zusammen mit einem weiteren in Cambridge ansässigen Unternehmen der Gentherapie, Prime Medicine, Ergebnisse von Tierversuchen, die Wege testeten, um diesen Prozess sicherer zu gestalten. Beam verwendete einen Antikörper, der spezifisch Blutstammzellen angreift, um deren Anzahl zu reduzieren, aber andere Zellen unversehrt zu lassen. Das Unternehmen veränderte dann seine Base-Editing-Therapie so, dass die bearbeiteten Zellen immun gegen die Behandlung mit dem Antikörper waren. Tierstudien deuteten darauf hin, dass dieser Ansatz funktionieren könnte: Bearbeitete Zellen blieben in behandelten Tieren mindestens sechs Monate lang bestehen.

Prime Medicine präsentierte Daten zu einem ähnlichen Ansatz zur Vermeidung von Chemotherapie unter Verwendung einer neueren Bearbeitungstechnik, die als Prime Editing bekannt ist. Prime Editing kann DNA mit mehr Präzision einfügen oder löschen als das CRISPR–Cas9-Editing und ist vielseitiger als das Base Editing.

Insgesamt könnten diese Ansätze und andere entscheidend dafür sein, die Gentherapien für Blutkrankheiten sicherer und zugänglicher zu machen, sagte John Tisdale, Hämatologe am National Heart, Lung, and Blood Institute in Bethesda, Maryland, auf dem Treffen. „Die Art und Weise, wie wir es derzeit tun, ist einfach nicht skalierbar“, fügte er hinzu. „Aber die Dinge bewegen sich schnell.“