Die Besiedlung des Darms durch Proteobakterien moduliert die neurologische Verhaltensreaktion von Mäusen auf Kokain

Eine kürzlich veröffentlichte Studie in Zellwirt & Mikrobe zeigten, dass die Besiedlung des Darms durch Proteobakterien die neurologische Verhaltensreaktion von Kokain bei Mäusen moduliert.

Lernen: Die Kolonisierung des Darms durch Proteobakterien verändert den Stoffwechsel des Wirts und moduliert neurologische Verhaltensreaktionen auf Kokain. Bildnachweis: Rost9/Shutterstock

Hintergrund

Die menschliche Mikrobiota besteht aus Bakterien zahlreicher Phyla, wie Firmicutes, Proteobacteria und Bacteroides. Unterschiedliche Mikrobiota-Zusammensetzungen beeinflussen Wirtsphysiologie, Homöostase, Stoffwechselprofil und Krankheitsanfälligkeit. Ebenso prägen Umwelt- und genetische Faktoren des Wirts die Etablierung von Mikrobiota-Enterotypen. Dies deutet auf ein starkes bidirektionales Übersprechen zwischen dem Mikrobiom und dem Wirt hin.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass einige Darmmikroben das Verhalten verschiedener Wirte modulieren können. Die veränderte Zusammensetzung der Darmmikrobiota hat nachteilige neurologische Auswirkungen bei Mensch und Tier. Es bleibt jedoch unbekannt, ob die beobachteten Veränderungen in der Darmmikrobiota Krankheiten verursachen, fördern oder verstärken oder Folgen einer nicht damit zusammenhängenden Pathologie sind.

Ähnliche Szenarien werden in der Rolle der Darmmikrobiota bei Substanzgebrauchsstörungen (SUDs) und Sucht festgestellt. Psychostimulanzien verursachen Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota, und die Erschöpfung der Mikrobiota beeinflusst die Reaktion auf Kokain. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen dieser Wechselwirkungen sind jedoch weniger eindeutig.

Die Studie und Ergebnisse

In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher, ob und wie Kokain die mikrobielle Besiedlung des Darms bei Mäusen beeinflusst. Zunächst wurden Mäuse mit Citrobacter rodentium infiziert und mit Kokain oder Kochsalzlösung behandelt, was bei mit Kokain behandelten Mäusen eine erhöhte Erregerlast im Blinddarmgewebe zeigte. Die Kokainbehandlung erhöhte auch die Marker für Darmerkrankungen als Reaktion auf eine Infektion.

Weitere Untersuchungen zeigten, dass die Kokain-Exposition der Pro-Virulenz-Mediator für Citrobacter rodentium war, indem die Norepinephrin-Spiegel im Blinddarmgewebe erhöht wurden, was die Signalübertragung des bakteriellen adrenergen Rezeptors (QseC) aktivierte und die nachfolgende Expression des Locus of the Enterocyte Effacement (LEE) förderte. und Besiedelung mit Krankheitserregern.

Als nächstes bewerteten die Forscher, ob eine Infektion mit C. rodentium die Verhaltensänderungen veränderte, die nach wiederholter/mehrfacher Kokainexposition beobachtet wurden. Die Autoren stellten fest, dass infizierte Mäuse die lokomotorische Reaktion auf wiederholte Kokainexposition im Vergleich zu scheininfizierten Mäusen signifikant erhöhten. Dieser Effekt wurde bei infizierten Mäusen nach Verabreichung von Kochsalzlösung nicht beobachtet. Metagenomische Analysen zeigten signifikante Veränderungen in der Darmmikrobiota von mit C. rodentium infizierten Mäusen.

Infizierte Mäuse zeigten einen deutlichen Anstieg an γ-Proteobakterien, hauptsächlich aufgrund von C. rodentium, während nicht infizierte Tiere frei von γ-Proteobakterien waren. Die Autoren bestätigten, dass diese Blüte in γ-Proteobakterien, die durch die Besiedelung von C. rodentium angetrieben wurde, eher für die Veränderungen der kokaininduzierten Verhaltensplastizität als für die durch den Erreger ausgelöste Entzündung verantwortlich war.

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Als nächstes testete das Forschungsteam, ob Änderungen in den Verhaltensreaktionen auf Kokain mit Metabolitenveränderungen bei Mäusen in Zusammenhang standen, die mit der avirulenten C. rodentium escN-Mutante oder Escherichia coli HS infiziert waren. Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie wurde für nicht zielgerichtete vergleichende Metabolomik der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) von mit Antibiotika behandelten Mäusen durchgeführt, die mit C. rodentium escN-Mutante, E. coli HS oder fäkalem Mikrobiota-Transplantat (FMT) rekonstituiert und mit Kokain behandelt wurden.

Eine integrierte Weganalyse von CSF-Metaboliten zwischen Mäusen, die mit FMT rekonstituiert wurden, und solchen, die mit γ-Proteobakterien rekonstituiert wurden, ergab mehrere betroffene Wege; der Glycin-, Serin- und Threoninstoffwechsel war einer der am stärksten veränderten. Sieben der 11 Hits, die in der Pathway-Analyse identifiziert wurden, wurden in Mäusen, die mit γ-Proteobakterien rekonstituiert wurden, herunterreguliert.

Darüber hinaus waren die Glycinspiegel im Liquor von Mäusen, die mit E. coli HS- oder C. rodentium escN-Mutanten rekonstituiert wurden, im Vergleich zu denen, die mit FMT rekonstituiert wurden, signifikant reduziert. Außerdem waren die Glycinspiegel im Liquor negativ mit kokaininduzierten Verhaltensreaktionen korreliert. Die Glycinspiegel waren im Zökumgewebe von Mäusen, die mit γ-Proteobakterien rekonstituiert worden waren, im Vergleich zu FMT verringert.

Darüber hinaus wurde ein genomweites Transkriptionsprofil in einem Gehirnbereich durchgeführt, der mit der durch Kokain hervorgerufenen synaptischen Plastizität, dem Nucleus accumbens (NAcc), in Verbindung steht. Die transkriptomische Analyse von NAcc der FMT- und γ-Proteobakterien-rekonstituierten Mäuse zeigte mehrere differentiell exprimierte Gene (DEGs) nach Kokain-Exposition. Zwischen FMT- und γ-Proteobakterien-rekonstituierten Mäusen gab es wesentliche Veränderungen in den Signalwegen, die an der glutamatergen Synapse beteiligt sind, und jenen, die die dopaminerge Synapse regulieren.

Die Glycin-Transportaufnahme wird durch eine Permease vermittelt, die durch das cycA-Gen kodiert wird. Daher überlegten die Forscher, ob die cycA-Deletion den bakterieninduzierten Glycinabbau verringern könnte. Bemerkenswerterweise wurde die Kokain-induzierte lokomotorische Verhaltensreaktion nicht länger in Mäusen nachgewiesen, die mit E. coli HS mit einer cycA-Deletion rekonstituiert wurden.

Schließlich zeigten die Autoren unter Verwendung einer konditionierten Platzpräferenz (CPP), dass mit Antibiotika behandelte Mäuse, die mit FMT rekonstituiert wurden, kein Drogensuchverhalten gegenüber Kokain zeigten. Im Gegensatz dazu wurde bei Mäusen, die mit E. coli HS- oder C. rodentium escN-Mutanten infiziert waren, ein signifikantes Drogensuchverhalten beobachtet. Darüber hinaus zeigten mit E. coli HS cycA-Mutante infizierte Mäuse, die Glycin nicht aufnehmen können, kein signifikantes Arzneimittelsuchverhalten.

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass γ-Proteobakterien kokaininduzierte Veränderungen der Katecholaminspiegel des Wirts wahrnehmen. Darüber hinaus weisen sie auch darauf hin, dass eine solche Verschiebung der Mikrobiota-Zusammensetzung in Richtung γ-Proteobakterien Wirtsmetaboliten aus dem Liquor und dem Darm erschöpfen könnte, wodurch die durch Kokain ausgelöste NAcc-Plastizität und das suchtähnliche Verhalten beeinflusst werden. Die Besiedelung des Darms mit γ-Proteobakterien verursachte eine signifikante Abnahme der Glycinspiegel im Blut, im Liquor und im Darm, was zu einer verstärkten Reaktion auf Kokain führte.

Referenz:

• S. Cuesta, P. Burdisso, A. Segev, S. Kourrich, V. Sperandio (2022). Die Kolonisierung des Darms durch Proteobakterien verändert den Stoffwechsel des Wirts und moduliert neurologische Verhaltensreaktionen auf Kokain. Zellwirt & Mikrobe. doi: 10.1016/j.chom.2022.09.014 https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(22)00470-X

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