Durchbruch bei der Entdeckung von RNA-gezielten Medikamenten bietet Hoffnung gegen Viruserkrankungen

Auf der Suche nach der Entwicklung neuer antiviraler Medikamente gegen COVID-19 und andere Krankheiten hat eine von Wissenschaftlern des Wertheim UF Scripps Institute geleitete Zusammenarbeit ein potenzielles neues Medikament gegen das Virus identifiziert, das COVID-19 verursacht.

Dabei entwickelte das Team eine leistungsstarke neue Plattform für die Suche nach Medikamenten zur Bekämpfung vieler Arten von Infektionskrankheiten.

Schreiben im Zeitschrift der American Chemical SocietyIn einem am Montag, dem 6. Oktober 2025, veröffentlichten Online-Artikel erklärten die Wissenschaftler, sie hätten zunächst nach „medizinisch behandelbaren Taschen“ in den stabilen Strukturen des viralen genetischen Materials gesucht. Wie Schlüssellöcher bieten diese Taschen vielversprechende Eingriffsräume für eine gezielte Medikamenteneinnahme. Anschließend nutzte das Team systematische Chemie, Computer- und Robotermethoden zur Wirkstoffentdeckung, um Verbindungen zu finden und zu perfektionieren, die wie die Schlüssel funktionieren.

Ihre verfeinerte und optimierte Verbindung, die sogenannte Verbindung 6, führte in Labortests dazu, dass sich SARS-CoV-2-Virusproteine ​​falsch falteten, versagten und schließlich von Zellen zerstört und entfernt wurden. Insbesondere könnte ihre Arbeit auch anderen Viruserkrankungen zugute kommen, sagte Matthew D. Disney, Ph.D., Institutsprofessor und Vorsitzender der Chemieabteilung am Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology.

„Die von uns entwickelte Methode kann auf eine beliebige Anzahl von RNA-basierten Viren angewendet werden, die die Gesellschaft belasten und für die es nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten gibt, darunter Influenza, Norovirus, MERS, Marburg, Ebola, Zika und mehr“, sagte Disney. „Wir haben bereits mit der Arbeit an mehreren davon begonnen.“

Zu Disneys Mitarbeitern gehörten Arnab Chatterjee, Ph.D., Senior Vice President für medizinische Chemie am Skaggs-Calibr Institute for Innovative Medicines in LaJolla, Kalifornien, und Sumit Chanda, Ph.D., der das Center for Antiviral Medicines & Pandemic Preparedness bei Scripps Research leitete, Teil der Initiative der National Institutes of Health zum Wiederaufbau des antiviralen Medikamentenschranks des Landes.

Diese Plattform stellt eine transformative Denkweise in der Arzneimittelforschung dar. Es hat uns nicht nur einen Fahrplan für die Entwicklung antiviraler Medikamente für Coronaviren gegeben, sondern auch für die schnelle Ausweitung dieser Strategie auf andere RNA-Ziele mit hoher Priorität bei Infektionskrankheiten und darüber hinaus.“

Arnab Chatterjee, Ph.D., Senior Vice President für medizinische Chemie am Skaggs-Calibr Institute for Innovative Medicines

Die Co-Erstautoren waren Sandra Kovachka, Ph.D., und Amirhossein Taghavi, Ph.D., vom Wertheim UF Scripps Institute, sowie Jielei Wang, eine Doktorandin in Disneys Labor.

Das SARS-CoV-2-Virus ist so winzig, dass man 1.000 davon aneinandergereiht bräuchte, um die Breite eines typischen menschlichen Haares zu erreichen. Dennoch enthält sein fadenförmiges Genom Anweisungen, die infizierte Zellen dazu verleiten, 27 Proteine ​​herzustellen.

Einer davon, ein Mechanismus namens Frameshift-Element, ermöglicht die effiziente Nutzung des knappen viralen Platzes. Der Frameshifter sieht aus wie ein Hebel und funktioniert ähnlich wie die Kupplung eines Motors oder der Schalthebel eines 10-Gang-Fahrrads. Es führt dazu, dass die proteinbildenden Maschinen der Zelle anhalten, während sie das Genom des Virus lesen. Anschließend werden die Maschinen dazu gezwungen, den Ausgangspunkt für die Proteinkonstruktion zu verschieben, wodurch die Zelle angewiesen wird, ein brandneues Protein für die Virusreplikation zusammenzustellen.

Disney argumentierte, dass dieses Frameshift-Element, das in den vielen Varianten von SARS-CoV-2 konserviert ist, als ideales Ziel für ein RNA-fokussiertes Medikament dienen würde.

Bis vor Kurzem galten RNA-Strukturen für Wissenschaftler als besonders herausfordernde Angriffspunkte für Arzneimittel. Disneys Gruppe konzentriert sich seit langem auf die Suche nach RNA-Strukturen, die leicht mit Medikamenten behandelt werden können, sowie auf Technologien und Verbindungsbibliotheken, um dieses Ziel zu erreichen und ihnen schnelle Fortschritte zu ermöglichen.

In der neuen Arbeit verwendete Disneys Team sowohl rechnerische als auch experimentelle Ansätze, um die richtigen chemischen Sonden zu finden, die es dem Team ermöglichen würden, die Bindungstaschen und Mutationen des Frameshift-Elements abzubilden. Zu diesen Methoden gehörte eine von Disney erfundene Methode namens Chem-CLIP (Chemical Cross-Linking and Isolation by Pull-down), die für die Kartierung von Medikamentenbindungstaschen hilfreich ist.

Weitere Analysen und Experimente ergaben, dass eine bekannte Verbindung, Mirafloxacin, den Aufbau des Frameshift-Elements beeinträchtigte, wenn auch nicht optimal. Die robotergestützte Hochdurchsatz-Verbindungsentdeckung deckte acht verwandte chemische Gerüste auf, die auf ähnliche Weise an die kartierten Strukturen binden könnten. Ihre antivirale Aktivität wurde durch Experimente an lebenden Zellen bestätigt, die mit SARS-CoV-2 infiziert waren. Sie fanden heraus, dass Verbindung 6 die optimale Wirkung hatte. Zukünftig entwickelt das Team Strategien, um die Wirksamkeit und Wirksamkeit von Verbindung 6 zu steigern.

Am erfreulichsten an dieser Zusammenarbeit sei laut Disney, dass das Team gezeigt habe, wie durch die Kombination von Fachwissen und Technologien systematisch eine leistungsstarke neue Methode zur Bekämpfung von Viruserkrankungen entwickelt wurde, deren genetische Grundlage RNA ist.

„Diese Strategie bietet eine gezielte und unvoreingenommene Möglichkeit, auf RNA-zielende, antivirale, niedermolekulare Medikamente rational zu entwickeln“, sagte Disney, der das Kompetenzzentrum des Instituts, RNA: From Biology to Drug Discovery, leitet. „Durch die Verknüpfung tiefgreifender Fachkenntnisse in der Strukturbiologie mit Fähigkeiten in der Arzneimittelforschung beschleunigen wir den Weg von der grundlegenden RNA-Biologie zu potenziellen Arzneimitteln.“

Chanda, dessen Team die zellbasierten Tests durchführte, sagte, dieses Projekt zeige auch die schnelle und wirkungsvolle Arbeit, die in den ersten drei Jahren des Programms „Antiviral Drug Discovery Centers for Pathogens of Pandemic Concern“ (kurz AViDD) des NIH geleistet wurde.

„Diese Arbeit veranschaulicht genau, wofür AViDD entwickelt wurde – innovative Strategien voranzutreiben, die das antivirale Arsenal erweitern“, sagte Chanda. „Indem das Team gezeigt hat, dass RNA systematisch mit arzneimittelähnlichen Molekülen angegriffen werden kann, hat es Türen für Medikamente gegen viele Viren geöffnet, nicht nur gegen SARS-CoV-2.“

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