Forscher erhalten 9 Millionen US-Dollar Zuschuss, um zu untersuchen, wie „springende Gene“ die Alzheimer-Krankheit beeinflussen

Wissenschaftler haben eine Handvoll Genmutationen identifiziert, die den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit verursachen oder dazu beitragen. Viele Wissenschaftler vermuten jedoch, dass andere DNA-Veränderungen dazu beitragen könnten, Alzheimer-bedingte Schäden an Gehirnzellen voranzutreiben und bei Patienten zu Symptomen von Verwirrtheit und Gedächtnisverlust zu führen.

Insbesondere wollen die Forscher verstehen, welchen Einfluss DNA-Abschnitte, die im Genom herumhüpfen – sogenannte transponierbare Elemente – auf die Alzheimer-Krankheit haben. Ein fünfjähriger Zuschuss in Höhe von 9 Millionen US-Dollar vom National Institute on Aging der National Institutes of Health (NIH) wird die von mehreren Forschern an der Washington University School of Medicine in St. Louis und der University of Texas in San Antonio geleitete Forschung finanzieren Beantworte diese Frage.

Es wird angenommen, dass transponierbare Elemente von sehr alten Viren und Bakterien stammen, die unsere Vorfahren vor Millionen von Jahren infizierten. Diese fremde DNA wurde mit dem menschlichen Genom verflochten, obwohl es nicht unbedingt Teil davon war. Transponierbare Elemente wurden erstmals in den 1940er Jahren entdeckt und mit Krankheiten wie Hämophilie, Duchenne-Muskeldystrophie, einer Veranlagung für Krebs und in jüngerer Zeit mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.

Wir möchten die DNA-Veränderungen charakterisieren, zu denen diese transponierbaren Elemente beitragen, und wir möchten verstehen, ob einige genverändernde Techniken die mit diesen transponierbaren Elementen verbundene Fehlregulation blockieren können, um die Alzheimer-Pathologie zu stoppen oder zu verzögern. Wir integrieren Daten aus menschlichen Zellen und aus Tiermodellen, um diese Veränderungen vollständig zu verstehen und zu charakterisieren.“

Carlos Cruchaga, PhD, leitender Forscher, Abteilung für Psychiatrie der Washington University

Cruchaga, Barbara Burton und Reuben M. Morriss III-Professorin, ist einer von vier Hauptforschern der Washington University, die an dem neuen Forschungsvorhaben beteiligt sind. Das Cruchaga-Labor untersucht Gewebe aus den Gehirnen verstorbener Teilnehmer des Projekts Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Diese Teilnehmer hatten genetische Mutationen, die nahezu garantierten, dass sie eine früh einsetzende Alzheimer-Krankheit entwickeln würden.

Cruchagas Labor wird auch Stammzellen untersuchen, die in Kulturen zu Neuronen verarbeitet werden. Diese Neuronen weisen Mutationen in verschiedenen Alzheimer-verursachenden Genen auf. Ziel ist es, die neu gebildeten Neuronen, die Mutationen aufweisen, mit den viel älteren Neuronen zu vergleichen, die aus den Gehirnen der Teilnehmer der DIAN-Studien entnommen wurden, um festzustellen, ob ein Teil der mit diesen Veränderungen verbundenen Schäden verhindert oder rückgängig gemacht werden kann.

Andrew Yoo, PhD, außerordentlicher Professor für Entwicklungsbiologie, entwickelte eine Technik zur Erzeugung alternder Neuronen aus Hautbiopsien. Die Hautzellen werden zu Stammzellen verarbeitet, die dann mit verschiedenen Faktoren behandelt werden können, um Neuronen zu werden. Im Rahmen dieses Projekts werden aus der Haut stammende Neuronen von Personen mit spezifischen Mutationen untersucht, um übertragbare Veränderungen zu identifizieren, die zur Alzheimer-Krankheit beitragen können.

Celeste Karch, PhD, außerordentliche Professorin für Psychiatrie, wird sich auf Gehirnzellen namens Mikroglia konzentrieren, die ebenfalls mit genetischen Varianten in Verbindung gebracht werden, die das Alzheimer-Risiko erhöhen. Ihr Labor wird untersuchen, wie transponierbare Elemente zur Schädigung der Mikroglia beitragen könnten, die die Alzheimer-Pathologie auslösen könnte.

Ting Wang, PhD, der Sanford and Karen Lowentheil Distinguished Professor of Medicine, ist einer der weltweiten Experten für die Untersuchung transponierbarer Elemente und epigenetischer Veränderungen bei einer Reihe von Erkrankungen. Im Gegensatz zu Mutationen werden epigenetische Veränderungen durch eine veränderte Expression von Genen und nicht durch Veränderungen des genetischen Codes selbst verursacht. Da sie die DNA-Sequenz des Genoms nicht verändern, könnten sie reversibel sein.

„Die Charakterisierung transponierbarer Elementänderungen ist komplex und erfordert Fachwissen in vielen Bereichen“, erklärte Cruchaga. „Das Wang-Labor wird analysieren und quantifizieren, was mit transponierbaren Elementen in Zellen geschieht, die alle unsere Labore untersuchen werden.“

Die Hauptforscher werden auch die DNA-Veränderungen im Gewebe menschlicher Gehirne sowie in Mikroglia und Neuronen in Kultur in ein Fruchtfliegenmodell integrieren. Diese Experimente werden von Bess Frost, PhD, an der UT-San Antonio geleitet. Bei Fliegen treten Veränderungen und Schäden, die durch transponierbare Elemente verursacht werden, viel schneller auf als in anderen Tiermodellen, und die Forscher werden in der Lage sein, genetische Werkzeuge wie CRISPR zu verwenden, um durch transponierbare Elemente verursachte Veränderungen zu modifizieren, um zu sehen, ob eine Veränderung möglich ist oder die Alzheimer-Pathologie verzögern.

„Das ultimative Ziel besteht darin, transponierbare Elemente auf therapeutische Weise anzusprechen“, sagte Cruchaga. „Wir glauben nicht, dass transponierbare Elemente die Krankheit auslösen. Aber sobald sie aktiviert sind, glauben wir, dass sie Ereignisse beschleunigen können, die zum Absterben von Neuronen führen. Wenn wir die transponierbaren Elemente blockieren können, könnten wir den Krankheitsprozess verzögern.“

Quelle:

Medizinische Fakultät der Washington University

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