Wissenschaftler visualisieren erstmals direkt Proteincluster, die mit Parkinson in Zusammenhang stehen

Wissenschaftler haben zum ersten Mal die Proteincluster, von denen angenommen wird, dass sie Parkinson auslösen, direkt visualisiert und quantifiziert, was einen großen Fortschritt in der Erforschung der weltweit am schnellsten wachsenden neurologischen Erkrankung darstellt.

Diese winzigen Cluster, sogenannte Alpha-Synuclein-Oligomere, galten lange Zeit als wahrscheinliche Auslöser für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit im Gehirn, konnten jedoch bisher nicht direkt im menschlichen Gehirngewebe nachgewiesen werden.

Jetzt haben Forscher der Universität Cambridge, des UCL, des Francis Crick Institute und der Polytechnique Montréal eine Bildgebungstechnik entwickelt, die es ihnen ermöglicht, Oligomere im menschlichen Gehirngewebe zu sehen, zu zählen und zu vergleichen, eine Entwicklung, die einem Teammitglied zufolge „wie die Fähigkeit ist, Sterne am helllichten Tag zu sehen“.

Ihre Ergebnisse, berichtet in der Zeitschrift Naturbiomedizinische Technikkönnte dazu beitragen, die Mechanismen zu entschlüsseln, wie sich Parkinson im Gehirn ausbreitet, und die Entwicklung von Diagnosen und möglichen Behandlungen unterstützen.

Im Vereinigten Königreich leben rund 166.000 Menschen mit der Parkinson-Krankheit, Tendenz steigend. Bis 2050 wird sich die Zahl der Parkinson-Patienten weltweit voraussichtlich auf 25 Millionen verdoppeln. Zwar gibt es Medikamente, die dabei helfen können, einige Parkinson-Symptome wie Zittern und Steifheit zu lindern, aber es gibt keine Medikamente, die die Krankheit selbst verlangsamen oder stoppen können.

Seit mehr als einem Jahrhundert erkennen Ärzte Parkinson an großen Proteinablagerungen, den sogenannten Lewy-Körperchen. Wissenschaftler haben jedoch vermutet, dass kleinere, sich früher bildende Oligomere die Schädigung von Gehirnzellen verursachen könnten. Bisher waren diese Oligomere einfach zu klein, um sie sehen zu können – nur wenige Nanometer lang.

„Lewy-Körper sind das Kennzeichen von Parkinson, aber sie sagen im Wesentlichen, wo die Krankheit aufgetreten ist, nicht, wo sie sich gerade befindet“, sagte Professor Steven Lee vom Yusuf Hamied Department of Chemistry in Cambridge, der die Forschung mitleitete. „Wenn wir Parkinson in seinen frühesten Stadien beobachten könnten, würde uns das viel mehr darüber sagen, wie sich die Krankheit im Gehirn entwickelt und wie wir sie möglicherweise behandeln können.“

Jetzt haben Lee und seine Kollegen eine Technik namens ASA-PD (Advanced Sensing of Aggregates for Parkinson’s Disease) entwickelt, die mithilfe hochempfindlicher Fluoreszenzmikroskopie Millionen von Oligomeren im postmortalen Hirngewebe erkennt und analysiert. Da Oligomere so klein sind, ist ihr Signal äußerst schwach. ASA-PD maximiert das Signal und verringert gleichzeitig den Hintergrund, wodurch die Empfindlichkeit so stark erhöht wird, dass einzelne Alpha-Synuclein-Oligomere beobachtet und untersucht werden können.

„Dies ist das erste Mal, dass wir Oligomere in diesem Maßstab direkt im menschlichen Gehirngewebe betrachten konnten: Es ist, als ob man Sterne am helllichten Tag sehen könnte“, sagte Co-Erstautorin Dr. Rebecca Andrews, die die Arbeit leitete, als sie Postdoktorandin in Lees Labor war. „Es öffnet neue Türen in der Parkinson-Forschung.“

Das Team untersuchte postmortale Hirngewebeproben von Parkinson-Patienten und verglich sie mit gesunden Personen ähnlichen Alters. Sie fanden heraus, dass Oligomere sowohl im gesunden als auch im Parkinson-Gehirn vorkommen. Der Hauptunterschied zwischen erkrankten und gesunden Gehirnen war die Größe der Oligomere, die in Krankheitsproben größer, heller und zahlreicher waren, was auf einen direkten Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Parkinson-Krankheit schließen lässt.

Das Team entdeckte außerdem eine Unterklasse von Oligomeren, die nur bei Parkinson-Patienten auftraten und die frühesten sichtbaren Marker der Krankheit sein könnten – möglicherweise Jahre vor dem Auftreten von Symptomen.

„Diese Methode liefert uns nicht nur eine Momentaufnahme“, sagte Professor Lucien Weiss von der Polytechnique Montréal, der die Forschung mitleitete. „Es bietet einen ganzen Atlas der Proteinveränderungen im gesamten Gehirn und ähnliche Technologien könnten auf andere neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Huntington angewendet werden.“

„Oligomere waren die Nadel im Heuhaufen, aber jetzt, da wir wissen, wo diese Nadeln sind, könnte es uns helfen, bestimmte Zelltypen in bestimmten Regionen des Gehirns anzusprechen.“

„Der einzige wirkliche Weg zu verstehen, was bei menschlichen Krankheiten passiert, ist die direkte Untersuchung des menschlichen Gehirns, aber aufgrund der Komplexität des Gehirns ist dies eine große Herausforderung“, sagte Professorin Sonia Gandhi vom Francis Crick Institute, die die Forschung mitleitete. „Wir hoffen, dass wir durch das Durchbrechen dieser technologischen Barriere verstehen können, warum, wo und wie sich Proteincluster bilden und wie dies die Gehirnumgebung verändert und zu Krankheiten führt.“

Die Forschung wurde teilweise von Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP), der Michael J. Fox Foundation und dem Medical Research Council (MRC), Teil von UK Research and Innovation (UKRI), unterstützt. Die Forscher danken den Patienten, Familien und Betreuern, die Gewebe an Gehirnbanken gespendet haben, um diese Arbeit zu ermöglichen.

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